Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Chromosome

• •!// Ill

JlLy

•

Illl

»ll ill

р230

Ьсг

Яис.

9.3. Структура генов ABL и BCR; основные механизмы их повреждения

при

хроническом миелолейкозе

мющий

различные сигналы из самой клетки и из внешней среды, способен

тровать как процессы клеточной пролиферации, так и апоптоз. Что касает

ся

П1|ипннкиназной

активности, за нее отвечает домен SH1, в то время как S{^2

НШ обеспечивают связывание этого белка с другими протеинами.

Другой участвующий в патогенезе ХМЛ BCR-протеин имеет молекулярчу

v 160 кДа. Он также состоит из нескольких доменов, один из которых обл

jitirr

тирозин-киназной активностью (рис. 9.5). Поэтому центральная часть ц

пгкулы этого белка способна стимулировать реакцию дефосфолирированц

\ \Л\ что приводит к активации факторов транскрипции. В свою очеред

фрагмент BCR-протеина обладает ГТФазной активностью и таким образ

учпгтвует

в активации RAS-белков, регулирующих полимеризацию актиц

pl45ABL

NIL

МЫ

cde2 PKC

(P) (P)

cde2 PKC

:SH1:

Рис. 9.4. Тонкая структура гена ABL (Deininger M. W. N. [et al.],

2000)

pi 60

5 1Y177 Р190

(1-426)

\У\ I

P210

(1-902/927)

P230

(1-1176)

RHO-GEF

<clbl

and PII domenin>

COOH

1271

PHC.

9.5. Тонкая структура гена BCR (Deininger M. W. N. [et al.J,

2000)

а также в функционировании НАДН-оксидазы в фагоцитах. Кроме того, через

связывание с Grb2 BCR-протеин оказывает влияние на передачу сигналов по

RAS-пути, что усиливает пролиферацию клеток. Наконец, через активацию

PI3P

этот протеин подавляет апоптоз.

Во время реципрокной транслокации поломка

ABL-гена

может произойти в

любой точке. Чаще всего она происходит

между

1а- и lb-экзонами, при этом

часть BCR присоединяется к экзону а2. Точка поломки BCR-гена может нахо-

диться в одном из

трех

регионов (break-cluster regions). В

результате

альтерна-

тивного сплайсинга формируются либо Ь2а2-, либо Ь3а2-транскрипты, коди-

рующие белок BCR-ABL с молекулярной массой 210 кДа, что характерно для

большинства больных с ХМЛ (см. рис. 9.2).

Как

установлено недавно, продукт химерного гена BCR-ABL обладает высо-

кой

тирозинкиназной активностью. Так, благодаря аутофосфолирированию в

структуре

молекулы резко увеличивается число остатков фосфотирозина, что

создает большее количество участков для связывания с 5Н2-доменами

других

протеинов.

Субстратами химерной тирозин-киназы являются и так называемые

адаптерные молекулы (Crkl и p62DOC), участвующие в организации цитоскеле-

та и клеточной мембраны, а также ферменты каталитических реакций.

В итоге в онкогенной трансформации клетки при ХМЛ задействованы три

основных патогенетических механизма: а) постоянная активность митогенов;

б) подавление апоптоза; в) нарушение адгезии к клеткам стромы и к экстрацел-

люлярному матриксу. Механизм увеличения пролиферативной способности кле-

ток

заключается в постоянной активации ряда сигнальных путей (рис. 9.6).

В частности, BCR-ABL-тирозин-киназа способна связываться с Grb 2-протеи-

ном,

который вместе с SOS-белком активирует сигнальную систему RAS и спо-

собствует

стимуляции деления клетки. В запуске этого сигнального пути

участ-

вуют

также Crkl и p62DOC, активируемые BCR-ABL. Кроме того, увеличению

пролиферативной

способности лейкемических клеток способствует увеличение

активности ИЛ-3 и циклинкиназ на фоне подавления активности ингибиторов

последних.

Ингибирование

апоптоза осуществляется за счет способности химерной ти-

розин-киназы

активировать белки анти-апоптотического Jak-Stat-пути, PI3 и

Akt-пути,

а также активации myc-протоонкогена. Кроме того, в

ходе

онкогенной

трансформации

клеток снижается их чувствительность к проапоптотическим

стимулам (гены р53, BAD, TRAIL) и усиливается устойчивость к апоптозу

(Deininger M. W. N. [et al.], 2000).

I'm

9.6. Основные сигнальные пути гена BCR-ABL, направленные на усиление пролиферации

irroK, торможение апоптоза и нарушение адгезии к клеткам стромы и к экстрацеллюлярному

матриксу у больных с хроническим миелолейкозом (Deininger M. W. N. [et al.J,

2000)

В итоге повышенная пролиферативная способность патологических клеток в

очетании с подавлением апоптоза позволяют лейкозному клону размножаться

неконтролируемо и постепенно замещать костный мозг. Редукция же нормаль-

ппт

гемопоэза происходит или из-за его «невостребованности» гемопоэзом или

результате

торможения биологически активными веществами, вырабатывае-

мыми

-позитивными клетками.

Как

известно, значительную роль в регуляции жизнедеятельности клетки иг-

рают

белки, находящиеся в терминальных концах хромосом и называемые тело-

меразами.

Почти у 80 % больных с ХМЛ в хронической фазе заболевания имеет

Место

укорочение теломер без существенной активации теломераз. В то же вре-

мя

60—80

% пациентов с ХМЛ и дополнительными хромосомными изменения-

ми

имеют повышенную теломеразную активность, что свидетельствует о повы-

шенной

жизнеспособности лейкемических клеток и

даже

их иммортабельности.

Немаловажно и то, что высокая теломеразная активность лейкозных клеток

коррелирует с низкой выживаемостью больных.

Для лейкемических клеток больных с ХМЛ характерна выраженная неста-

ыпп.ность

генома, что проявляется в снижении способности восстанавливать

щойные

разрывы ДНК (снижение

BRCA1)

и в повышении способности восста-

п.шливать гомологичные повреждения. В свою очередь, это способствует вовле-

чению в патологический процесс

других

генов, кроме BCR-ABL и связанных

•

ними

независимых сигнальных путей. Следствием может быть дальнейшее на-

рушение пролиферации, апоптоза и дифференцировки клеток и отсюда дальней-

шее прогрессирование заболевания.

Нарушение адгезии клеток

строме

выход

незрелых клеток

из

копишо

мозга

кровь является следствием активации F-актина

актинсвязывающим

участком

c-abl,

что

приводит

снижению экспрессии интегринов

на поверхно

сти клеток

и к

ослаблению контакта

со

стромой.

результате

выхода

незрелы!

клеток

кровь

они

получают возможность формировать очаги экстрамедулляр-

ного гемопоэза

селезенке, лимфоузлах, костях

коже

таким образом

способ

ствовать прогрессированию заболевания.

Патологический процесс

при ХМЛ

начинается

на

уровне клеток-предшест-

венников

гемопоэза, общих

для

гранулоцитарного, эритроидного

мегакарио-

цитарного ростков миелоидного кроветворения,

также

для

В-лимфоцитов.

Как

уже отмечалось, лейкозные клетки подавляющего большинства больных

с ХМЛ

(до

95 %)

содержат

кариотипе укорочение длинного плеча одной

из

хромосом

22-й пары. Дальнейшими исследованиями было показано,

что в

основе этого

феномена

лежит взаимный обмен (реципрокная транслокация) части генетиче-

ского материала длинных плеч

9-й и 22-й

хромосом.

При

этом происходит

по-

ломка,

затем ненормальное воссоединение поврежденных частей abl-онкогена

9-й хромосомы

и bcr

(break-cluster region)

—

гена

22-й

хромосомы.

результате

указанного обмена

составе

22-й

хромосомы формируется новая,

отсутствую-

щая

здоровых людей последовательность ДНК, состоящая

из

проксимально

расположенных участков гена

bcr и

дистально расположенных участков аЫ-он-

когена (см. рис.

9.2).

Как оказалось,

эта

химерная ДНК,

или

новый ген, способна

кодировать

не

свойственный нормальным клеткам

тип

белка

молекулярной

массой

210 Да,

который обладает более высокой тирозиназной активностью,

чем

его

нормальный аналог

—

протеин

р145.

По-видимому, такая

же

ситуация

имеет место

больных

вариантными транслокациями генетического материа-

ла, затрагивающими другие,

чем 9-я,

хромосомные пары. Непосредственным

следствием этих генетических перестроек

клетках-предшественниках гемопо-

эза

является увеличение

их

количества

больных

ХМЛ

во

много раз,

по

срав-

нению

контролем. При этом

они

производят огромное количество относитель-

но

зрелых

функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов

В-лимфоцитов, которые

течение какого-то времени обеспечивают

все по-

требности организма

клетках крови. Вместе

с тем

такое состояние гемопоэза

подавляющего большинства больных

с ХМЛ

сохраняется недолго.

ходе

про-

грессирования заболевания, тесно связанного

дальнейшим усложнением

ка-

риотипа РЫ-позитивных клеток, верховенство

гемопоэзе получают злокачест-

венные

клоны клеток, которые

значительной мере утрачивают свой исходный

дифференцировочный

потенциал,

что

проявляется присоединением анемии,

тромбоцитопении,

также формированием очагов экстрамедуллярного крове-

творения

селезенке, лимфоузлах, коже

и т. д.

Клиническая картина.

Традиционное описание хронического миелолейко-

за включает несколько стадий,

или

фаз. Большинство наблюдаемых врачами

па-

циентов

находятся

хронической,

или

стабильной, стадии, средняя продолжи-

тельность которой равняется

3~-4

годам. Далее хроническая стадия болезни

трансформируется

фазу акселерации

бластный

криз.

большинства больных

хронический миелолейкоз начинается исподволь.

некоторых случаях

он мо-

жет быть диагностирован

по

анализу крови, сделанному

на

фоне полного сома-

тического благополучия.

Другие

пациенты

могут

предъявлять жалобы

на сла-

бость, недомогание, снижение массы тела, отсутствие аппетита, повышенную

morn,

ночам

или

иметь симптомы,

обусловленные

увеличением разме-

рим

елезенки (раннее насыщение, боли

и (или)

наличие опухолевой массы

в ле-

пим

верхней половине живота). Менее характерны тромбозы

кровотечения,

стланные

дисфункцией гранулоцитов

тромбоцитов. Реже

на

первый план

выступают проявления лейкостаза

или

высокого тромбоцитоза: сосудистые

Громбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм,

и.фушения

зрения

или

функций головного мозга

головной болью, затормо-

пшосгью

потерей ориентации

окружающем, дыхательная недостаточность.

Ыконец,

части пациентов дебютом заболевания может стать острый лейкоз

со

Ктми

связанными

с ним

проявлениями.

Клиническая

картина хронической стадии

большинства больных

с ХМЛ

(одна.

Она

характеризуется постепенно нарастающим нейтрофильным лейко-

цитозом

со

сдвигом влево лейкоцитарной формулы разной степени выраженно-

(вплоть

до

промиелоцитов

единичных бластов), увеличением количества

мнинофилов,

базофилов

тромбоцитов, большим количеством клеток

кост-

ном

мозге

спленомегалией.

Основными

критериями фазы акселерации,

по

данным ВОЗ, являются:

бла-

и,, - Ю—19 %,

базофилы

> 20 %, не

связанная

терапией тромбоцитопения

ЮОхЮул, наличие клоновой эволюции кариотипа (вторая Рг^-хромосома,

тртомия

изохромосома

по

длинному плечу

17 и т. д.),

неконтролируемый

г|м)мбоцитоз

>1000

х 10

/л и

фиброз КМ

со

скоплениями мегакариоцитов.

Терминальная

стадия,

или

бластный криз ХМЛ, может протекать по-разно-

му. Обычно

клинической картине доминируют резкая слабость, длительные

моющие,

иногда

очень сильные боли

костях

суставах,

периодическое

по-

ш.имение

температуры тела

до

38—39

°С,

сопровождающееся ознобом, пролив-

ными

потами

снижением массы тела. Как правило,

на

этой стадии происходит

быстрое увеличение размеров селезенки, осложняющееся

ее

инфарктом,

пече-

ни

Налицо тяжелый геморрагический диатез. Гематологические проявления

поминальной

стадии

ХМЛ у

80—85

больных представлены увеличением

со-

/(гржания

бластов

костном мозге

и (или) в

крови выше

30 %. При

этом отме-

ченных выше клинических проявлений хронической стадии заболевания

тече-

ии1'

1—2 лет

может

и не

быть.

Таким

образом, мысль

возможности наличия

больного хронического

мпслолейкоза должна возникать

врача

при

обнаружении

крови немотивиро-

II,итого

нейтрофильного лейкоцитоза

разной степенью выраженности омоло-

мния

лейкоцитарной формулы.

Это

нередко сопровождается увеличением

крови

содержания базофилов

эозинофилов. Другим важным клиническим

признаком

ХМЛ

можно считать увеличение размеров селезенки.

Лабораторные данные. Количество лейкоцитов

крови нелеченых боль-

ных

с ХМЛ

может варьироваться

больших пределах

нередко превышать

(Ю-300

/л.

Лейкоцитарная формула выявляет гранулоцитарные элементы

Всех

стадий созревания, сочетающиеся

базофилией

и,

реже,

эозинофилией.

v половины больных

хронической стадией

ХМЛ,

наряду

нейтрофильным

'и-йкоцитозом,

может наблюдаться тромбоцитоз.

При

этом тромботические

ос-

нижнения,

отличие

от

истинной полицитемии

эссенциальной тромбоците-

мии,

встречаются очень редко.

другой

стороны, тромбоцитопения

на

ранней

• гадии заболевания встречается лишь

у 10 %

больных.

Что

касается умеренной

•шемии,

она

может быть представлена

уже в

хронической стадии

ХМЛ.

Костный мозг

больных

с ХМЛ

богат клеточными элементами.

Подавляющи

часть

их

представлена миелоцитами

зрелыми нейтрофилами

(см. цв. вкл.,

рис.

9.7).

Из-за этого соотношение миелоидных

эритроидных клеток

реэкш

сдвинуто

сторону первых

(10—30

: 1).

Процентное содержание бластных

эле-

ментов

костном мозге больных

хронической стадией

ХМЛ не

превышает

Созревание миелоидных элементов практически

не

нарушено,

какие-ли-

бо черты дисплазии

не

представлены. Может регистрироваться абсолютный

мо-

ноцитоз,

хотя доля моноцитов

не

превышает

3 %.

Количество мегакариоцитов

костном мозге может быть увеличено. Часть

из них с

чертами дисплазии,

в ча-

стности

гиполобулярными ядрами. Могут встречаться ложные клетки Гоше

видоизмененные гистиоциты. Трепанобиопсия подтверждает наличие

костном

мозге миелоидной гиперплазии

избыточное выпадение ретикулиновых воло-

кон.

Вместе

с тем

умеренный

или

тяжелый миелофиброз встречается нечасто.

Цитохимическое исследование,

как

правило, обнаруживает низкое содержа-

ние

щелочной фосфатазы

нейтрофилах. Между

тем на

фоне терапии, присо-

единения

инфекции,

также

на

этапе прогрессирования заболевания этот пока-

затель может повышаться.

Биохимическое исследование крови обнаруживает повышенное содержание

лактатдегидрогеназы, мочевой кислоты, витамина

транскобаламина. Хотя

клинические

проявления нарушения

системе гемостаза

больных

хрониче-

скими

стадиями ХМЛ встречается редко, при лабораторном исследовании может

быть зарегистрировано существенное удлинение тромбопластинового времени.

У пациентов

продвинутыми стадиями

ХМЛ

могут

отмечаться анемия, тромбо-

цитопения,

увеличение содержания

крови базофилов

бластов.

терминаль-

ной

стадии заболевания

(при

бластном кризе ХМЛ) содержание бластов

кост-

ном

мозге, селезенке,

затем

и в

крови нарастает

до 30 % и

более

(см. цв. вкл.,

рис.

9.8),

причем

по

своей природе

они

могут

быть

не

только миелоидными,

но

лимфоидными

бифенотипическими.

Цитогенетические исследования у

подавляющего большинства больных

ХМЛ

обнаруживают классическую реципрокную транслокацию генетического

материала дистальных отделов длинных плеч

9 и 22-й

хромосом

—

t(9;22)

(q34;qll).

результате

этой транслокации BCR-ABL-позитивными становятся

гранулоциты, эритроидные клетки, моноциты

мегакариоциты. Хотя лимфоид-

ные

клетки вовлекаются

этот патологический процесс редко,

у 25 %

больных

постоянно

обнаруживают

В-лимфоциты,

а у

некоторых

из них — и Ph*

Т-лимфоциты.

В то же

время наличие

некоторых пациентов

с ХМЛ Ph

эндо-

телиальных клеток свидетельствует

о том, что

указанная мутация возникла

как

минимум

на

уровне ранней стволовой гемопоэтической клетки. Здесь необходи-

мо отметить,

что у 5 %

больных

с ХМЛ

отмеченная выше хромосомная поломка

может отсутствовать

или

быть вариантной,

т. е.

затрагивать иную,

чем 9-я, до-

норскую хромосому.

При

этом характерная

для

данной транслокации поломка

генов

ABL и

BCR

большинства Ph

-негативных пациентов обнаруживается

ме-

тодами

FISH

и (или)

ПЦР. Немаловажно

и то, что

основные клинические прояв-

ления,

так же как

ответ

на

терапию

прогноз,

этих больных принципиально

не

отличаются

от

таковых

«типичных» Ph

-позитивных пациентов.

В то же

время отсутствие

клетках больных

с ХМЛ

отмеченного выше молекулярного

дефекта больше свойственно пожилым пациентам, имеющим более выраженную

тромбоцитопению, моноцитоз, наличие очагов экстрамедуллярного кроветворе-

мин.

но

низкую базофилию

и лейкоцитоз.

Другими особенностями клинического

и'Инин

этого варианта

ХМЛ

являются ранняя трансформация заболевания

ф«

акселерации

бластный

криз,

что,

естественно,

ухудшает

прогноз,

по

срав-

нению

классической РЫ-позитивной лейкемией.

v (юльшинства больных

продвинутыми стадиями ХМЛ,

дополнение

к ти-

пичном

Ph'-хромосоме, обнаруживаются дополнительные изменения хромосом,

пторые включают:

а)

дупликацию РЫ-хромосомы;

б)

изохромосому

по

длин-

ному плечу хромосомы

17; в)

трисомию

8; г)

трисомию

19; д)

другие

менее часто

грсчающиеся хромосомные поломки.

Настоящим

откровением современной цитогенетики

ХМЛ

стало

то, что вы-

пиленные

при

этом лейкозе изменения генома обнаружили четкий молекуляр-

К<1

цитогенетический полиморфизм.

частности,

у 20 %

обследованных стан-

|ртная транслокация

t(9;22)(q34;qll)

была осложнена делецией

маркерной

Хромосоме

9q+

части важных генов хромосом

9-й и (или) 22-й

пар,

что

ассоции-

ровалось

плохим прогнозом (Домрачева

Е. В. [и

др.],

2005).

Диагностика и дифференциальная диагностика.

Таким образом, мысль

11п;шожности развития

больного хронического миелолейкоза должна возни-

т. у

врача

при

обнаружении

крови немотивированного нейтрофильного

лейкоцитоза

разной степенью выраженности омоложения лейкоцитарной

фор-

Иулы.

Это

нередко сопровождается увеличением

крови содержания базофилов

ш.шнофилов.

Другим

важным клиническим признаком

ХМЛ

можно считать

уигличение размеров селезенки.

Для

подтверждения диагноза важно выявить

шпкое

содержание щелочной фосфатазы

нейтрофилах

отмеченные выше

из-

менения

хромосом.

случае

отсутствия видимых

под

микроскопом изменений

ютипа оправдано молекулярно-биологическое исследование

на

предмет

вы-

пи

пения специфических перестроек генов

ABL и BCR.

Дифференциальную диагностику

ХМЛ

проводят,

одной стороны,

лейке-

моилными реакциями костного мозга

ответ

на

инфекцию

опухоли,

с дру-

гой

— с

иными видами миелопролиферативных заболеваний,

частности

пдиопатическим миелофиброзом, эссенциальной тромбоцитемией, хрониче-

ким

нейтрофильным

хроническим миеломоноцитарным лейкозами.

Что

каса-

ется анализов крови

костного мозга пациентов

бластным кризом

ХМЛ, они,

прежде всего, напоминают таковые

при

острых лейкозах.

В отличие

от

лейкемоидных реакций,

больных

с ХМЛ

степень омоложения

лейкоцитарной формулы (сдвиг влево) может быть выражена сильнее

— до мие-

1итов, промиелоцитов

даже

бластов. Содержание щелочной фосфатазы

м нейтрофилах,

как

правило, низкое,

кариотип лейкозных клеток содержит

ти-

пичную Ph

-хромосому.

Наличие

больных

идиопатическим миелофиброзом выраженного лейко-

цитоза

немотивированного сдвига лейкоцитарной формулы влево сочетается

наличием

крови каплевидных эритроцитов

нормобластов,

более доброка-

чественным течением заболевания, ранней спленомегалией

бедным пунктатом

ынтного мозга.

отличие

от ХМЛ,

концентрация щелочной фосфатазы

в ней-

Грофилах

крови больных

с ИМ

повышена,

тестирование клеток

на

РгЛхро-

мосому

дает

негативные результаты.

Наконец,

трепанатах костного мозга этих

больных

обнаруживают

не

свойственный

ХМЛ

выраженный коллагеновый

фиброз.

Содержание тромбоцитов в крови у 10 % больных с ХМЛ может быть

сувд

ственно повышено, что

диктует

необходимость дифференцировать данное забо

левание с эссенциальной тромбоцитемией. Решающими признаками при разгр!

ничении

этих заболеваний являются свойственные ЭТ очень высокие тромбоцп

тозы (более 1—2 х

/л)

при отсутствии в крови выраженного нейтрофильногм

лейкоцитоза, низкого содержания щелочной фосфатазы в нейтрофилах крови и

РЫ-хромосомы.

Создается впечатление, что редко встречающийся хронический нейтрофиль

ный

лейкоз протекает доброкачественнее, чем ХМЛ. При этом степень выражен

ности омоложения лейкоцитарной формулы минимальная, концентрация ще

лочной фосфатазы в нейтрофилах нормальная или высокая, в то время как

РЬ^хромосома в

опухолевых

элементах не представлена.

Главным отличительным признаком хронического миеломоноцитарного

лейкоза является абсолютный моноцитоз (более 1 х 10

/л), а не характерная для

ХМЛ эозинофильно-базофильная ассоциация. Кроме того, в патологических

элементах больных с ХММЛ

отсутствуют

характерные для ХМЛ изменения ка-

риотипа, в частности Рп^хромосома.

При

классическом стадийном течении ХМЛ разграничение бластного криза

острых лейкозов трудностей не вызывает. Главным аргументом при проведе-

нии

дифференциальной диагностики выступает сам факт формирования бласт-

ного криза на фоне предшествующих ему хронических стадий заболевания, а

также наличие в клетках больных с острыми лейкозами

других,

чем Рп^хромо-

сома, изменений кариотипа, например t(8;21), t(15;17),

t(9;ll)

и т. д. Ситуация

существенно осложняется, когда бластный криз становится дебютом ХМЛ.

В этом

случае

отграничение ХМЛ от РЫ-позитивных острых лимфобластных и

бифенотипических лейкозов строится по

результатам

проведенной терапии.

Дело в том, что при достижении полной клинико-гематологической ремиссии

у больных с острыми лейкозами РЫ-хромосома исчезает, а при ХМЛ остается во

всех

созревающих патологических элементах. Кроме того, в

ходе

успешной тера-

пии

бластного криза у таких пациентов

могут

появиться изменения крови и ко-

стного мозга, характерные для хронической стадии ХМЛ, что не свойственно

-позитивным

острым лейкозам.

Лечение хронического миелолейкоза начинается сразу после постановки ди-

агноза. При наличии в крови высокого нейтрофильного лейкоцитоза показана

терапия препаратами гидроксимочевины в комбинации с аллопуринолом. Если

лейкоцитоза нет или он нормализован с помощью гидроксимочевины, то пока-

зан

гливек, а при его отсутствии — длительный (до

года

и более) курс терапии

ИФ-а

в дозе 3—6 млн ME 6 раз в неделю, дополняемый при необходимости пе-

риодическими курсами малых доз цитозара. В

случае

прогрессирования заболе-

вания,

в том числе на фоне приема достаточных доз гливека, показана транс-

плантация

костного мозга.

История

использования гидроксимочевины (гидреа) и бусульфана (миелоса-

на) для лечения ХМЛ насчитывает полвека. Накопленный опыт показал, что та-

кая

терапия на какое-то время позволяла эффективно снижать лейкоцитоз и

уменьшать количество опухолевой массы. Однако достигаемая у небольшого

числа пациентов клинико-гематологическая ремиссия (т. е. нормализация

всех

показателей периферической крови,

отсутствие

спленомегалии или

других

экст-

рамедуллярных очагов) оказалась нестойкой. Выживаемость больных с хрони-

Phenylaminopyrimidine

Рис.

9.9.

Химическая формула гливека (STI571)

чй стадией ХМЛ на фоне такой терапии в среднем равнялась 3—5 годам,

it it фазе акселерации и бластного криза -

даже

нескольким месяцам.

Крупным событием в лечении ХМЛ стало появление в

1980-х

гг. препаратов

нн11|)ферона, применение которых позволяло достичь клинико-гематологиче-

•

Кий ремиссии у

50—80

% больных, а у 8—15 % из них — с полным цитогенети-

•III

ким ответом. Хотя молекулярный

ответ

на терапию интерфероном достигал-

райне редко, общая продолжительность жизни больных стала больше.

оы.пно

лечение интерфероном начинали в дозе 1 мМЕ/сут, а затем в течение

3 недель

дозу

повышали до стандартной, т. е. 5 мМЕ/м

в сутки. Одним из не-

Востатков терапии интерфероном были многочисленные побочные эффекты, в

том числе гриппоподобный синдром, гематологическая токсичность, снижение

м.и сы

тела,

депрессия и психастения, развитие аутоиммунных заболеваний и др.

v рила больных интерферон назначался в сочетании с малыми дозами цитозара,

что делало терапию еще более токсичной.

Принципиально

новым подходом лечения ХМЛ стало использование инги-

ьмюров тирозинкиназной активности

BCR-ABL.

Первым препаратом этой груп-

пы

был иматиниб мезилат — гливек (рис. 9.9). Благодаря присоединению

и ЛТФ-связывающей части химерной тирозин-киназы (рис.

9.10),

он блокирует

I'm.

9.10.

Молекулярный механизм действия гливека, связанный

блокированием процесса

фш

форилирования тирозина

выключения основных сигнальных путей действия

клетке

патологического гена BCR-ABL

фосфорилирование

целого ряда субстратов и передачу отмеченных выше сиена

лов,

приводящих к лейкозной трансформации клетки (см. рис. 9.3). Поскольку

иматиниб

оказывает антипролиферативное и проапоптотическое влияние к|

лейкемические клетки и практически не

действует

на нормальные аналоги, пи

является высокоэффективным препаратом для лечения как больных в раннем

хронической фазе ХМЛ, так и пациентов, ранее получавших терапию интерфе-

роном

или интерфероном в сочетании с цитозаром.

Накопленный

опыт показал, что в хронической фазе заболевания клили

ко-гематологическую ремиссию с помощью гливека можно получить у 95

"<>

больных, а после 12 месяцев постоянной терапии в 60 % случаев достигается и

полный

цитогенетический ответ. Большой молекулярный ответ удается полу

чить у 63 % больных, а полный молекулярный ответ — у 28 %, что с помощью

всех используемых прежде режимов было недостижимо. В итоге 5-летняя выжм

ваемость больных с ХМЛ на фоне терапии гливеком достигла 95 %. При этом

было

показано,

что

более

раннее

достижение полного ЦГО сопровождается бо-

лее длительной безрецидивной заболеваемостью по сравнению с такокой

у больных без ЦГО (93 и 65 % к 12 месяцам терапии соответственно). Совре

менные

критерии цитогенетического и молекулярно-биологического ответов u.i

применение

гливека представлены ниже (табл. 9.1 и 9.2).

Кроме

того, было показано, что безрецидивная выживаемость существенно

увеличивается при наличии у больных большого молекулярного

ответа

на

фоне

полного ЦГО (93 % против 67 %) и уменьшается риск потери ЦГО до 2—5 %

(против

35 % у больных без большого МО на фоне ПЦГО).

Следует

также отме

тить, что возможность сохранения полного ЦГО на фоне терапии гливеком за

висит от длительности заболевания и предшествующей терапии. Чем больше

Таблица

9.1

Критерии

цитогенетического

ответа

на

применение

гливека

при

хроническом

миелолейкозе

Вид

цитогенетического

ответа

Полный

Частичный

Малый

Минимальный

Нет

ответа

Число

Ph-позитивных

метафаэ, %

1—35

35—65

65—95

100

Таблица

9.2

Критерии

молекулярно-биологического

ответа

на

применение

гливека

при

хроническом

миелолейкозе

Вид

молекулярного

ответа

Большой

молекулярный

ответ

Полный

молекулярный

ответ

Критерии

молекулярного

ответа

(уровень

BCR-ABL

транскрипта

по ПЦР)

Редукция

BCR -ABL более чем в

1000

раз {> 3 log) или со-

отношение

BCR-A8L/ABL < 0,05 %

Отсутствие

химерного

транскрилта

BCR-ABL по данным

ПЦР