Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

длительность заболевания

до назначения иматиниба, тем

меньше вероят-

гохранения полного цитогенетического ответа. Наконец, эффективность

u'Kii была значительно выше

у пациентов в

ранней хронической фазе забо-

imi (достижение ПЦГО

в 96 %

случаев),

чем у

больных

поздней хрониче-

•

фазе,

ранее леченных интерфероном

(83—89

%).

Отсюда

следует,

что для

большей эффективности терапии

гливек

должен

(м.щ.

назначен как можно раньше и в адекватной

дозе.

Стандартная суточ-

•«ш гливека

для

больных

хронической фазе составляет

400 мг, а в

фазе

грации

бластного криза

— 600 мг.

Хотя

фазах акселерации

бластного

ipina

иматиниб действовал слабее (табл.

9.3),

результаты лечения гливеком

все

щгственно лучше таковых

при

стандартной терапии. Таким образом,

в на-

стошцее время гливек стал препаратом первой линии терапии больных

ХМЛ.

Несомненным

преимуществом гливека является

его

хорошая переносимость

пмчительно более низкая токсичность

по

сравнению

другими препаратами.

li'M

fie

менее,

некоторых больных возможны тяжелые проявления негемато-

Ногической

(табл.

9.4) и

гематологической токсичности, требующие отмены

те-

|ыиии.

При

этом выраженность гематологических осложнений

во

многом зави-

««I

i от

дозы принимаемого препарата (табл.

9.5).

11есмотря

на

огромные успехи терапии гливеком,

части больных

с ХМЛ ге-

и .логический

или

цитогенетический ответ получить

не

удается,

что

обуслов-

«ч«| первичной

или

вторичной резистентностью

иматинибу. Критерии этой

ргннтентности представлены ниже (табл.

9.6).

Таблица

9.3

Результаты

терапии

гливеком

больных

хроническим

миелолейкозом

фазе

акселерации

властном

кризе

Вид

ответа

Фазы

ХМЛ

акселерация

бластный

криз

Полный

цитогенетический,%

Частичный

цитогенетический,

Кпинико-гематологическан

ремиссия,

Розистентность,

Таблица

9.4

Основные

побочные

эффекты

гливека

Токсические

эффекты

Отеки

Тошнота

Мышечные

судороги

Боли

мышцах

Кожная

сыпь

Слабость,

усталость

Диарея

Головная

боль

Боли

суставах

Частота

встречаемости,

всех

степеней

36,5

34,5

32,8

31,2

28,3

III

и IV

степеней

0,9

0,7

1,3

2,7

2,0

1.1

1,8

0,4

2,4

Таблица 9.

Гематологические

токсические эффекты гливека в зависимости от дозы

Цитопения

Нейтропении5НИ

ст.

Тромбоцитопении

> II! ст.

Нейтропении

тромбоцитопении

> III ст.

Анемии

Доза

гливека, мг

400

25—30

20—25

<15

800

30—40

30—35

20—25

Таблица 9.6

Вид

Гематологическая

Цитогенетическая

Молекулярная

Критерии

резистентности

<гливеку

Резистентность

первичная

Нет ПГО после 3 мес. терапии

А. Нет какого-либо ЦГО после

мес. терапии.

Б. Нет большого ЦГО к 6 мес.

терапии.

В. Нет полного ЦГО к 12 мес.

терапии

Отсутствие

полной молекулярной

ремиссии

после 24 мес. терапии

вторичная

Потеря

ПГО

А. Потеря ПЦГО.

Б. Прирост Рп

-метафаз на

30 %,

доказанный

при повторном иссле-

довании

с интервалом в 3 мес.

В. Появление клоповой эволюции

А. Потеря полного молекулярного

ответа.

Б. Рост количества BCR-ABL

транскрипта

> 1 log в повторных ис-

следованиях

На

сегодняшний день выявлено несколько механизмов резистентности

гливеку. Наиболее важным из них считается появление разнообразных

мута-

ций

в гене

BCR-ABL,

приводящих к изменению конфигурации тирозин-киназы

таким образом, что АТФ-связывающий карман становится малодоступным или

вовсе недоступным для гливека. Наиболее важными являются мутации в фос-

фатной части белка, т. е. в той части, где присоединяется АТФ. Показана связь

появления

данных мутаций и возникновения рецидива у больных, получающих

терапию гливеком. Показано также, что у менее 10 и более 70 % больных без

мутации и с мутациями в гене

BCR-ABL

соответственно выявлялась трансфор-

мация

болезни в терминальные фазы к 18 месяцам наблюдения.

Другими, менее значимыми механизмами резистентности

могут

быть:

— гиперэкспрессия гена

BCR-ABL

вследствие амплификации или повышен-

ной

транскрипционной активности, что приводит к усилению ферментативной

активности тирозинкиназы;

— гиперэкспрессия генов MDR1 и BCRP, приводящая к повышенному выка-

чиванию иматиниба из клетки;

— появление дополнительных хромосомных изменений с активацией абер-

рантных сигнальных путей;

— связывание гливека и его инактивация а-кислым гликопротеином;

— снижение активности помпы hOCTl, закачивающей препарат в клетку.

Пути

преодоления

резиствнтностм

к глинеку различны. У ряда больных как

цитогенетической,

так и гематологической резистентностью

удается

получить

итип

при повышении суточной дозы иматиниба до 800 мг. Для части больных

Может

оказаться эффективным повторное назначение гливека после некоторого

Перерыва в терапии. Показана также высокая эффективность комбинации гли-

H'Kii

с цитостатиками в плане более раннего достижения гематологического и

цитогенетического ответа. Наконец, активно ведется разработка и новых инги-

|.и

трои

BCR-ABL.

Еще одной проблемой терапии гливеком является крайне низкая чувстви-

ггльность к препарату ранних CD34+ стволовых клеток и, как следствие, невоз-

можность

получения полного молекулярного ответа у большинства больных

полным ЦГО. Более того, у части пациентов с продолжительной полной моле-

кулярной ремиссией впоследствии развиваются рецидивы с быстрой прогресси-

• и (юлезни вплоть до бластного криза. Поэтому из-за вероятности сохранения

остаточных лейкемических клеток

даже

у больных с длительной молекулярной

ремиссией ХМЛ терапия гливеком должна быть непрерывной и если не пожиз-

ненной,

то однозначно очень длительной.

Прогноз.

В настоящее время факторами плохого прогноза являются:

— пожилой возраст;

— спленомегалия;

— анемия;

— тромбоцитоз или тромбоцитопения;

— повышенное количество бластов, промиелоцитов, базофилов и эозинофилов;

— фиброз костного мозга;

— клоновая эволюция;

— наличие в клетках Ь3а2 транскрипта.

Роль

клоновой эволюции в прогрессировании заболевания на фоне терапии

пишеком

сейчас доказана. В частности, риск прогрессирования заболевания

группе больных без клоновой эволюции составил 19,5 %,

тогда

как в группе

пациентов с клоновой эволюцией — 63 %. На возможность достижения полного

1II

О оказывает также влияние вариант транскрипта

BCR-ABL.

Так, при наличии

клетках Ь2а2 транскрипта полный ЦГО достигается в 24 % наблюдений, а при

п.ишчие Ь3а2 транскрипта — только в 6 % случаев.

В целом на фоне терапии гливеком полный цитогенетический эффект может

Ги.ггь

достигнут

75—90

% первично леченых больных и у

50—60

% больных,

резистентных к терапии ИФ-а и малыми дозами цитозара, а расчетная медиана

пыживаемости превышает 15 лет. В то же время полная цитогенетическая ре-

миссия

при длительном лечении ИФ-а достигается только у 15 % пациентов.

Вели

стойкого эффекта от рассмотренной выше терапии получить не удается,

молодым больным с ХМЛ показана трансплантация аллогенного костного мозга

или

соответствующим образом выделенных Ph

-негативных стволовых клеток

периферической крови самого пациента.

На

этапе акселерации ХМЛ терапия гливеком также обнаруживает свои яв-

ные преимущества перед химиотерапией (ИФ-а и малые дозы цитозара). Так,

полная

цитогенетическая ремиссия может быть достигнута соответственно у 76

14 % таких больных, а молекулярно-генетическая — у 39 и 2 %. При этом об-

щая

выживаемость без прогрессии заболевания имеет место у 93 и 76 % боль-

ных соответственно.

Присоединение

бластного криза, как правило, приводит к резкому уменмш

ниго

длительности жизни больных. Хотя у большинства пациентов бластный

криз

имеет миелоидную природу, они

отвечают

на интенсивную комбинирован*

ную терапию цитозаром, даунорубицином и этопозидом значительно

хуже,

чем

больные с аналогичными цитохимическими вариантами острых лейкемий. \\л

фоне

агрессивной терапии у таких пациентов нередко формируется синдром

опухолевого

лизиса, который четко ассоциируется с гипокальциемией, гипер-

фосфатемией, гиперкалиемией, гиперурикемией, ацидозом и почечной недоста-

точностью. Что касается лечения лимфоидного или бифенотипического вариан-

тов бластного криза ХМЛ, они довольно хорошо

реагируют

на терапевтические

программы, в которые

входят

винкристин, преднизолон и адриобластин. Не*

смотря на это, общая продолжительность жизни большинства больных с власт-

ным

кризом не превышает 4—6 месяцев. Естественно, что в этих

случаях

не по- ;

могает и гливек.

Отсюда

следует,

что терапия ХМЛ гливеком или ИФ-а должна

начинаться как можно раньше. В то же время для ведения больных с терминал!,

ной

стадией заболевания может использоваться не эрадикационная, а сдержи

вающая терапия, направленная не на получение ремиссии, а на сдерживание

только наиболее злокачественных клонов клеток. Иллюстрацией к сказанному

может быть приведенный ниже случай успешного

1,5-годового

ведения больной

со смешанноклеточным вариантом бластного криза ХМЛ.

Больная

Ч. Е., 42

года, наблюдалась отделением гематологии

октября

1997 г. Тог-

да

при

обследовании впервые

был

выявлен немотивированный нейтрофильный лейко-

цитоз,

достигавший

113 х

/л. Пунктат костного мозга

был

богат клеточными элемен-

тами. Содержание щелочной фосфатазы

нейтрофилах снижено. Цитогенетическое

ис-

следование

не

проводилось.

августа

по

ноябрь

1997 г.

получала миелосан, который

декабре

был

заменен

на

гидреа.

Анализ крови

от

30.08.1997:

Hb - 122 г/л,

лейкоциты

- 92,5 х

/л,

эоз. - 1 %,

п/я

- 1 %, с/я - 80 %, л. — 7 %, м. — 11 %.

Печень

+10 см,

селезенка

не

пальпирова-

лась. Новое повышение количества лейкоцитов

(до 167 х

/л)

было зарегистрировано

феврале

1998 г. на

амбулаторном этапе

на

фоне бесконтрольного приема гидреа.

Ана-

лиз

крови

от

05.03.1998

г.: Эр. - 4,1 х

/л,

Hb - 124 г/л, тр. - 80 х

/л, лейкоци-

ты

- 62,4 х

/л,

эоз. - 4 %, баз. - 1 %, мц. - 1 %,

метамц.

- 9 %, п/я - 23 %, с/я -

Печень выступала из-под реберного края

на 2 см, а

селезенка

— на 4 см.

Цитогене-

тическое исследование клеток костного мозга

в 100 %

метафаз выявило стандартную

транслокацию t(9;22)(q34;qll). Терапия реафероном

дозе

млн/сут

течение месяца.

Количество лейкоцитов

при

выписке

— 5,7 х

/л.

мая по

ноябрь

1998 г.

получала миелосан

без

надлежащего контроля лейкоцитами,

а затем

течение четырех месяцев

—

реаферон.

дальнейшем из-за трудностей оплаты

терапия реафероном была прекращена. Резкое ухудшение состояния

ноябре

1999 г.,

когда температура тела повысилась

до

субфебрильных

цифр,

наросла слабость, появи-

лись боли

левом подреберье.

При

обследовании:

эр. - 2,6 х

/л,

Hb - 74 г/л, тр. —

/л, лейк.

- 218 х

/л, бласты

- 70 %.

Печень

селезенка выступали из-под

реберного края

на 7 и 13 см

соответственно.

пунктате костного мозга содержание блас-

тов

70 %. Они не

давали реакции

на

пероксидазу

липиды, поэтому лечащие врачи

рас-

ценили

данный бластный криз

как

лимфоидный. Вместе

с тем

иммунофенотипирование

бластов крови обнаружило коэкспрессию

на

клетках

«незрелых»

миелоидных (CD33)

лимфоидных

(CD7)

антигенов,

также высокую экспрессию маркеров стволовых

кле-

ток

CD34

HLA-DR

отсутствие экспрессии антигенов

CD2,

CD5, CD10, CD13,

CD19

CD20

(см. цв. вкл., рис.

9.11).

Основываясь

на

этих данных, больной было сделано

две

инъекции

рубомицина

(45

мг/м

инъекции онковина

проведен 3-недельный курс

пил,

которые способствовали

существенному

улучшению

показателей

крови

• и МО

ii'.i.

•01

[I.IMMU

от

17.12.1999

г.: бласты 1,7 %, пром. - 3 %, мц. - 19,4 %, ме-

'. ",,. м/н 21,8 %. с/я - 9,4 %, эоз. - 2 %. Мегакариоциты -

8/250

полей

\II.UIII:)

кроки от

04.01.2000

г.: Hb - 108 г/л, тр. - 185 х 10

/л, лейк.

II, :шз. - 3 %, п/я - 3 %, с/я - 75 %, лимф. - 15 %, мон. - 3 %, СОЭ --

• 11,1 фоне поддерживающей терапии 6-МП

(50—100

мг/сут)

и метотрексатом

) состояние больной оставалось стабильным. Миелограммы от 19.01.

000 г.: бласты - 1,2 % и 1,4 % соответственно. Анализ крови от

15.02.2000

г.:

п, тр. - 170 х 10

/л, лейк. - 3,8 х 10

/л, п/я - 2 %, с/я - 61 %, лимф. -

•inn.

2 %. В дальнейшем на фоне приема 6-МП и метотрексата появились пио-

пародонтоз, что могло быть связано с лейкемидами. В миелограмме от

00 с. содержание бластов не увеличено (4,4 %). Цитогенетика: митозов мало, все

• чгпшиые. В спинномозговой жидкости цитоз - 132 х 10

/л, представлен нейтро-

1и и лимфоцитами.

связи

с возможностью присоединения нейролейкемии пациентке вводили мето-

(15 мг), цитозар (30 мг) и дексаметазон (4 мг) эндолюмбально, а системно -

пфосфам

(1,3 г), винкристин (2 мг), адриобластин (40 мг) и преднизолон (70

) ( последующим ежедневным приемом 100 мг 6-МП или гидреа в дозе 500

мг/сут.

крови от

10.08.2000

г.: тр. - 270 х 10

/л, лейк. - 4Д х 10

/л, эоз. - 2 %, баз. -

Ик,

п/я - 3 %, с/я - 79 %, лимф. - 13 %, мон. - 1 %. Миелограммы от 10.08 и

21.09,

п. К),

2000

г.: бласты 1,6 %, 3,2 % и 9,8 % соответственно. Цитохимически бласты

исроксидазопозитивными (70 %) и липидопозитивными (98 %), что указывало на

чслоидную природу. Цитогенетически проанализированы только 4 метафазы — все

-X, Ph

. Анализ крови от

09.11.2000

г.: тр. - 215 х 10

/л, лейк. - 53,5 х 10

/л,

мм 4 %, баз. - 5 %, бласты - 2 %, мц. - 26 %, метамц. - 16 %, п/я - 44 %, с/я -

13 %, лимф. — 23 %.

Печение

малыми дозами цитозара (30

мг/сут)

в течение 21 дня дало положительный

|ффскт.

Анализ крови при выписке

(06.10.2000

г.): лейк. - 17,6 х 10

/л, баз. — 6 %,

МП

22 %, метамц. - 11 %, п/я - 6 %, с/я - 35 %, лимф. - 16 % и мон. - 2 %. Оче-

редная госпитализация в отделение для проведения курса малых доз цитозара

21.11.2000

Анализ крови при поступлении: Hb — 100 г/л, тр. — 170 х 10

/л, лейк. — 63 х 10

/л,

ми.

1 %, баз. - 2 %, мц. - 14 %, метамц. - 15 %, п/я - 24 %, с/я - 40 %, лимф. - 2

".. и мон. - 2 %.

В январе 2001 г. у пациентки появились сильные головные боли, лихорадка. При по-

1\млении в отделение

(16.01.2001

г.) анализ крови: Hb — 114 г/л, тр. —

520х10

/л,

лейк.

- 5,5 х 10

/л, эоз. - 4 %, метамц. - 1 %, п/я - 7 %, с/я - 60 % и лимф. - 27 %.

Миелограмма от

16.01.2001

г.: бласты 1 %, мегакариоциты 68,7 х 10

/мкл. Цитогенети-

i нее клетки с РЬ

-хромосомой. В крови патологии не выявлено. Анализ спинномозго-

МЧ11 жидкости: цитоз 1744 х 10

/мл., лимф. — 384 х 10

/мл., нейтр. — 1360 х 10

/мл.,

бласты

— 10 %, эоз. — 2 %, с/я — 88 %, хлориды — 15 ммоль/л, глюкоза — 2 ммоль/л.

Па

этом этапе больной было проведено 9 интратекальных введений метотрексата, цито-

:тра и дексаметазона, что дало клинический эффект.

Последняя

госпитализация на отделение была осуществлена

22.03.2001

г. Анализ

крови

при поступлении: Hb — 89 г/л, тр. — 295 х 10

/л, лейк. — 45,8 х 10

/л, эоз. — 3 %,

мц.

— 8 %, метамц. — 9 %, п/я — 22 %, с/я — 47 %, лимф. — 4 %. Пациентка снова полу-

чила гидреа и малые дозы цитозара. Анализ крови от

24.04.2001

г.: Hb — 101 г/л, тр. -

280 х 10

/л, лейк. - 3,4 х 10

/л, эоз. - 1 %, п/я - 1 %, с/я - 65 %, лимф. - 32 % и

мон.

— 1 %. Миелограмма: костный мозг клеточный, бласты 2,2 %. Большая часть ми-п>-

:юв (80 %) Рг^-позитивные, а 20 % — с нормальным

(46.ХХ)

кариотипом. В связи с пе-

реездом к родственникам в

Тулу

больная от дальнейшего лечения на отделении отказа-

лась, а спустя два месяца умерла.

Таким

образом, в данном наблюдении развитие властного криза ХМЛ (лим-

фоидно-миелоидного варианта) имело место через 2

года

от начала заболева-

ния.

Одной из причин относительно быстрой декомпенсации гемопоэза и раз-

вития

нейролейкемии могла быть недостаточно полноценная терапия хрониче-

ской

стадии болезни. Вместе с тем достаточно длительный (в течение 17 месяцев)

контроль

гемопоэза и связанное с ним улучшение качества жизни больной с

бластным кризом ХМЛ были достигнуты нами на фоне сдерживающей, а не си-

стемной эрадикационной терапии, что в терминальной стадии ХМЛ использует-

ся

довольно редко.

Побочные

эффекты гливека и

ИФ-ос

обусловлены не только действием пре-

паратов на костный мозг (цитопении разной степени выраженности), но имеют

внекостномозговой характер, причем чаще

других

регистрируются: задержка

жидкости, поверхностные отеки, тошнота, мышечные судороги, костно-мышеч-

ные

боли, диарея, кожная сыпь, утомляемость, головная боль, артралгии, боли

животе, миалгия и диспепсия.

На

фоне лечения гливеком больных с хронической стадией ХМЛ в дозе

400

мг/сут

первичная резистентность была отмечена в

20—30

% случаев.

Отсут-

ствие гематологического ответа было зарегистрировано у 4 % пациентов,

отсут-

ствие большого цитогенетического эффекта после 6 месяцев лечения — у 23 % и

полного цитогенетического эффекта — у 31 % леченых. Далее, у 8 % больных

после 18 мес. наблюдения была выявлена вторичная резистентность к терапии,

основе которой, как правило, лежит появление в кариотипе дополнительных

изменений

хромосом и новых мутаций в области гена BCR-ABL.

В целом прогноз ХМЛ малоблагоприятный. Среди неблагоприятных про-

гностических факторов фигурируют: пожилой возраст больных, выраженность

спленомегалии, низкое количество тромбоцитов, высокое содержание бластов и

базофилов в крови и костном мозге, а также уровень поломки bcr-гена. Поэтому

единственным методом лечения ХМЛ, позволяющим достичь излечения, явля-

ется трансплантация костного мозга, которая на ранних стадиях заболевания

должна проводиться с

учетом

возможного риска развития осложнений самой

трансплантации.

ЛИТЕРАТУРА

Домрагева

Е.

В..

Захарова

А.

В.,

Асеева

Е.

А.

Прогностическое значение дополнитель-

ных цитогенетических аномалий

при

хроническом миелолейкозе

Гематол. трансфузи-

ол.

2005.

- Т. 50, № 4. - С.

37-42.

Дягенко

Л. В, [и др.].

Молекулярно-цитогенетический мониторинг различных режи-

мов терапии

больных хроническим миелолейкозом

// Тер.

архив.

—

2004.

— Т. 76, №

- С.

41-44.

Клиническая

онкогематология

/ под ред. М. А.

Волковой.

— М.:

Медицина,

2001. -

372

с.

Любимова

Л. С. [и др.].

Трансплантация аллогенного костного мозга

при

хрониче-

ском

миелолейкозе

// Тер.

архив.

2004.

- Т. 76, № 7. - С.

18-24.

Руководство

по

гематологии

/ под ред. А. И.

Воробьева.

- Т. 1. — М. :

Ньюдиамед,

2003.

- 280 с.

Хорошко

Н. Д. [и др.]

Хронический миелолейкоз

успехи

современного лечения

перспективы

Гематол.

трансфузиология.

- 2001. — Т. 46, № 4. - С. 7—12.

//.

/(. |и др.],

Прогнозирование

эффективности

интрферонотерапии

при хро-

ннчгском

миелолейкозе

по данным

гистоморфологического

исследования // Тер. ар-

2004.

Т. 76, № 7. - С. 44-50.

Calabretta В.,

Perotti

D. The biology of CML blast crisis // Blood. - 2004. - Vol. 103,

'ill P. 4010-4022.

lionifuzi F. [et al.]. Chronic myeloid leukemia and interferon-alfa: a study of complete cyto-

•Rittlc

responders // Blood. - 2001. - Vol. 98, № 10. - P. 3074-3081.

Dcininger

M. W. N..

Goldman

J. M.,

MeloJ.

V, The molecular biology of chronic myeloid

liukcmia

// Blood. - 2000. - Vol. 96, № 10. - P. 3343-3356.

Dniker B.J. [et al.]. Chronic myeloid leukemia // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ.

Program).

- 2002. - P. 111-135.

Goldman

G.,

DrukerB.J.

Chronic myeloid leukemia: current treatment options // Blood. -

Ю01.

- Vol. 98, № 7). - P. 2039-2042.

Hematology

Basic Principles and Practice. - 3

ed. / Eds. R. Hoffman, E. J. Benz,

| Shatt'I et al. — New York, Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo: Chirchill Livingston

In...

2000. - 2369 p.

Karbesian

Esfani M, Jet al.]. Blastic phase of chronic myelogenous leukemia // Curr. Treat.

Opiums

Oncol. - 2006. - Vol. 7, № 3. - P. 189-199.

O'Brien

S., Tefferi A., Valent P. Chronic myelogenous leukemia and myeloproliferative dise-

Hematology

(Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). - 2004. — P. 146—162.

Tefferi A.,

Gillialand

D. G. The JAK2V617F tyrosine kinase mutation in myeloproliferative

disorders: status report and immediate implications for disease classification and diagnosis //

Mayo Clin.

Proc.

- 2005. - Vol. 80. - P. 947-958.

l.ih- 4534

Глава

10.

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ ТРОМБОЦИТЕМИЯ

10.1.

ИДИОПАТИЧЕСКИЙ МИЕЛОФИБРОЗ

Идиопатический миелофиброз

—

хроническое заболевании

крови опухолевой природы,

для

которого характерны выраженная спленомегм

лия,

лейкоэритробластная картина периферической крови, пойкилоцитоз

виде

каплевидных эритроцитов, разной степени выраженности фиброз костного

моз-

га

экстрамедуллярное кроветворение. Заболевание впервые описано

в 1879 г

Отмечены выраженный фиброз костного мозга

очаги экстрамедуллярного

кроветворения

печени

селезенке

двух

больных.

С тех пор оно

существовало

под разными названиями,

в том

числе «агногенная миелоидная метаплазия-,

«миелофиброз», «миелосклероз», «идиопатическая миелоидная метаплазия»

«остеосклероз».

Как

видно

из

представленных ниже данных, фиброзирование костного

моз-

га

—

неспецифический феномен.

Он

может встречаться

не

только

при

ИМ,

но и

при

многих заболеваниях опухолевой

неопухолевой природы.

основе миело-

фиброза костного мозга

при

ИМ лежит неуправляемая клоновая пролиферация

клеток-предшественников миелопоэза

сторону мегакариоцитопоэза

повы-

шенной

продукцией последними факторов роста, стимулирующих рост фибро-

бластов

синтез коллагена. Этими факторами являются пластиночный дериват

фактора роста, который затем трансформируется

трансформирующий рост

фибробластов фактор

р и

эпидермальный ростовой фактор

(EGF).

Первый

уси-

ливает синтез коллагена

I и III

типов, фибронектина,

также оказывает непо-

средственное влияние

на

синтез, секрецию

деградацию ряда компонентов

экс-

трамедуллярного матрикса, которые принимают непосредственное

участие

в об-

разовании фиброзной ткани.

Что

касается прогрессирования миелоидной

пролиферации

и ее

экстрамедуллярного распространения,

они

поддерживаются

повышенным синтезом таких цитокинов,

как

макрофагальный (КСФ-1)

грану-

лоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) колониестимулирующие факторы.

част-

ности, содержание КСФ-1

больных

с ИМ

положительно коррелирует

разме-

ром селезенки

степенью распространения гемопоэза

на

трубчатые

кости.

Патологические

состояния,

связанные

фиброзом

костного

мозга

Заболевания опухолевой

природы:

• Идиопатический миелофиброз.

• Истинная полицитемия.

• Эссенциальная тромбоцитемия.

Хронический

миедолсйкоэ.

грый

мегакариобластный лейкоз.

Другие

ниды острых нелимфобластных лейкозов.

•

Острый

лимфобластный лейкоз.

• Волосатоклеточная лейкемия.

•

Злокачественные

лимфомы.

• Мислодисплазия

фиброзом костного мозга.

• Множественная миелома.

• Системный мастоцитоз.

•

)пухоли

груди,

легкого, предстательной железы,

желудка.

ЫОолевания неопухолевой природы:

•

Инфекции:

туберкулез, гистоплазмоз.

• Почечная остеодистрофия.

• Дефицит витамина

• Гиперпаратиреоз.

• Синдром серых пластинок.

• Системная красная волчанка.

• Склеродермия.

• Ионизирующее облучение.

• Остеопетроз.

• Болезнь Педжета.

• Интоксикация бензолом.

• Болезнь Гоше.

М.поморфология ИМ

изучена достаточно хорошо.

настоящее время

вы-

ют четыре стадии патологического процесса. Первая

—

клеточно-пролифе-

I»,шшиая

(см. цв. вкл., рис.

10.1).

Она

характеризуется дисгармонической проли-

||и'1>.щией

двух

или

трех

ростков кроветворения

явным доминированием мега-

.фпоцитарного

гранулоцитарного.

этой стадии элементы коллагенового

миглофиброза

еще

отсутствуют,

в то

время

как

ретикулиновая строма костного

га гиперплазирована, волокна утолщены

расположены беспорядочно.

Ип

нторой стадии развивается коллагеновый миелофиброз

(см. цв. вкл.,

inn

10.2), который вначале имеет очаговый характер, потом

—

диффузный,

•

-30 %

больных присоединяется остеомиелосклероз. Далее,

по

мере разви-

тия

миелофиброза

остеосклероза, клеточность костного мозга снижается

происходит новообразование капилляров.

При

этом дольше всего сохраняется

мггакариоцитарный росток.

Эпидемиологические исследования показывают,

что ИМ

является относи-

гельно

редким заболеванием.

Им

болеют люди старших возрастных групп,

муж-

мины

несколько чаще.

Как

казуистика отмечены случаи

ИМ у

детей.

Этиология и патогенез.

Этиология

ИМ до

конца

не

установлена,

хотя

его

принадлежность

гемобластозам,

так же как

реактивный характер миелофибро-

и,

доказаны многими исследованиями,

в том

числе анализом типов глюко-

:ю-6-фосфатдегидрогеназы

клетках крови

и в

фибробластах костного мозга

у гетерозиготных

по

этому ферменту женщин-мулаток. Среди вероятных факто-

ров фигурируют: химические мутагены, органические растворители,

ионизи-

рующая радиация, вирусы

гормоны.

Патогенез феномена миелофиброза

больных

с ИМ

изучен лучше.

По

совре-

менным

представлениям,

в его

основе лежит неуправляемая клоновая пролифе-

рация

клеток-предшественников миелопоэза

сторону мегакариоцитотп.ы

повышенной

продукцией последними факторов роста, стимулирующих

pod

фибробластов

синтез коллагена. Этими факторами являются пластиночный

дериват фактора роста, который затем трансформируется

трансфомирунпщш

рост фибробластов фактор

р и

EGF. Первый усиливает синтез коллагена

I и И!

типов,

фибронектина,

также оказывает непосредственное влияние

на

сиитп,

секрецию

деградацию ряда компонентов экстрамедуллярного матрикса,

котЛ

рые принимают непосредственное участие

образовании фиброзной ткани.

Что

касается прогрессирования миелоидной пролиферации

и ее

экстрамедуллярпшо

распространения,

они поддерживаются повышенным синтезом таких цитокижш,

как

макрофагальный (КСФ-1)

гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ)

колониестимулирующие факторы. Весомым аргументом

пользу правомочно-

сти этой версии является

то, что

содержание КСФ-1

больных

ИМ положи-

тельно коррелирует

размером селезенки

степенью распространения гемопп

эза

на

трубчатые

кости.

Клинические проявления.

Основные клинические проявления ИМ cmn.i

ны:

а) со

значительным увеличением размеров селезенки;

б) с

усиленным

кле

точным катаболизмом;

в) с

недостаточностью костного мозга

отношении эритрп

поэза

мегакариоцитопоэза. Поэтому

многих больных ведущим симптомом

заболевания является спленомегалия. Селезенка может достигать гигантских

размеров

занимать

как

левую,

так и

правую половину живота. Другим отличи

тельным признаком является повышенная плотность

бугристость ткани селе

зенки.

Субъективные ощущения больных, связанные

увеличением размером

селезенки,

сводятся

чувству

тяжести

левом подреберье, ощущению давления

желудке

кишечнике,

также

периодически возникающим острым болям

животе, обусловленным

или

инфарктами селезенки,

или

периспленитом.

Веду-

щей

причиной увеличения размеров селезенки

при

ИМ является трехросткован

миелоидная метаплазия

доминированием

или

эритроидного,

или

гранулоци

тарного ростков. Другой возможной причиной спленомегалии может быть

пор

тальная гипертензия. При этом

половины больных

ИМ наблюдается гепато-

мегалия

без

существенного нарушения функции печени.

Усиление клеточного метаболизма проявляется снижением массы тела, повы-

шением

температуры

гиперурикемиеи. Повышение содержания мочевой кислоты

крови может протекать бессимптомно

или

давать клиническую картину вторич-

ной

подагры. Если температура повышается

до

высоких

цифр,

то

есть

все

основа-

ния

думать

присоединении инфекции,

первую очередь мочевыводящих путей.

случае

количественных

или

качественных изменений тромбоцитов

воз-

можны сосудистые осложнения, как-то: тромбофлебитические микроциркуля-

торные расстройства, тромбозы артерий

вен, геморрагии

ДВС-синдром.

При

развитии тяжелой портальной гипертензии возможны внутренние кровотечения

из-за

разрывов

вен

пищевода.

У некоторых больных

ИМ

на

поздних стадиях заболевания

на

первый план

выходит анемия.

В ее

основе лежат:

а)

недостаточность кроветворной функции

костного мозга;

б)

гиперволемия;

в)

усиление депонирования

секвестрации

клеток

крови

увеличенной

размерах селезенке;

г)

аутоиммунный гемолиз

эритроцитов;

д)

ускоренный гемолиз эритроцитов

результате

присущего

ИМ

синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии

или

дефицита Г-6-ФД;

е) дефицит железа

фолиевой кислоты.

свою очередь,

развитию тромбоци-