Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

геморрагического

синдрома может принести:

а)

усиление депонирова-

грукцми тромбоцитов

увеличенной

размерах селезенке

и (или)

i) вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов;

в)

нарушение обра-

||Н1мГ>пцитон

из-иа недостаточного количества

костном мозге мегака-

или их

функциональной неполноценности;

г)

синдром дессиминиро-

ииутрисосудистого свертывания.

>1»л

горные данные.

Характерными особенностями

ИМ

являются

лей-

•пн.к

гическая картина крови

наличие

мазках каплевидных эритро-

м.

ци,

нкл., рис. 10.3). Первая подразумевает появление

крови ядерных

Ш.1Х элементов

незрелых форм гранулоцитов. Постоянной находкой

мпаформы тромбоцитов

осколки мегакариоцитов.

Что

касается кап-

n.ix >|>итроцитов

или

дакриоцитов,

их

количество отчетливо снижается

шолмения

спленэктомии

химиотерапии,

что

дает

основание связывать

••

-иомен

фиброзом селезенки.

«•ржание

гемоглобина крови

у 60 %

больных

с ИМ

может быть ниже

что частично объясняется феноменом разведения.

случае

же

доказан-

мнп.шения массы циркулирующих эритроцитов анемия имеет нормоци-

карактер.

основе

ее

лежат

как

неэффективный эритропоэз,

так и уко-

жизни

эритроцитов. Действительно,

у 15 %

больных

ИМ имеют место

(и

гемолиза. Среди возможных причин гемолиза фигурируют

гипер-

ии:ш,

отмеченные выше дефекты эритроидных элементов,

в том

числе

'шпые,

появление

крови антиэритроцитарных антител.

другой

сто-

наличие

больных гипохромной микроцитарной анемии может быть

свя-

нторичным дефицитом железа, развивающимся

результате

кровотече-

нии

и i

расширенных

вен

пищевода,

язв

двенадцатиперстной

кишки,

эрозивного

1Ш фита

или

из-за внутрисосудистого гемолиза.

Наконец,

причиной макроци-

||.IX анемий может быть дефицит фолиевой кислоты, обусловленный

или

<силой

ее

абсорбцией

ЖКТ,

или

повышенным потреблением

условиях

|Щ|

ширенного гемопоэза.

Изменения

количества лейкоцитов

больных

с ИМ

далеко

не

однородны.

% из них

может иметь место лейкопения,

в то

время

как у

трети выяв-

Иигтся

лейкоцитоз разной степени выраженности

омоложением лейкоцитар-

ном

формулы. Содержание щелочной фосфатазы

нейтрофилах крови

полови-

ны

(юльных

с ИМ

высокое,

а у

остальных

—

нормальное

или

низкое.

Количество тромбоцитов

крови

у 10 %

больных

с ИМ

может быть выше

/л,

в то

время

как у

трети

не

достигает

100 х

/л.

Для

части пациен-

ров

характерно нарушение агрегации тромбоцитов,

что

находит отражение

в уд-

нииении

времени кровоточивости. Кроме того,

у 15 %

больных может быть

ди-

.11 монтирован ДВС-синдром.

Иммунологические нарушения

больных

ИМ сводятся

появлению анти-

иуклеарных антител, высоких титров ревматоидного фактора, позитивной

пря-

МОЙ пробы Кумбса, волчаночноподобного антикоагулянта, лимфоидных

ин-

фильтратов

костном мозге, снижению содержания комплемента

увеличению

держания циркулирующих

крови иммунных комплексов.

Костный

мозг

подавляющего числа больных

с ИМ

пунктируется

трудом,

хотя

биоптатах

он

клеточный

содержит увеличенное количество мегакарио-

цитов.

Фиброз костного мозга

остеосклероз выявляются

у 67 и 54 %

обследо-

Н.-1ННЫХ

соответственно.

Морфологическое исследование селезенки

печени обнаруживает очаги :>кчт

рамедуллярного кроветворения

синусоидах красной пульпы.

Они

представлены

мегакариоцитами, миелоидными клетками

ядерными эритроидными элемента

ми.

В то же

время фолликулы белой пульпы селезенки часто атрофированы.

У трети больных

с ИМ

имеют место изменения кариотипа.

отличие

от

ХМЛ, изменений хромосом

9-й и 22-й

пары

не

выявляется

ни на

цитогенетичс

ском,

ни на

молекулярно-биологическом уровне.

Что

касается неслучайных

из-

менений

кариотипа,

то они

касаются хромосом

1, 2,

5,13,15,

17,18,

20, 21-й пар

Y-хромосомы, Наиболее важными

из

этих нарушений считаются делеции

13q

20q, а

также частичные трисомии длинного плеча

1-й

хромосомы

(lq).

Кроме

того, была подмечена отчетливая связь повреждений хромосом

11-й

пары

с вы-

раженностью эритроидной гипоплазии.

Наконец,

несомненную диагностическую помощь

плане констатации

фиб-

роза костного мозга может оказать исследование проксимальных отделов

бед-

ренной

кости

помощью ядерно-магнитного резонанса.

Диагностика и дифференциальная диагностика. В

классических

случаях,

протекающих

гепатоспленомегалией, периферической цитопенией, каплевидны-

ми

эритроцитами, лейкоэритробластической картиной крови

фиброзом костно-

го мозга, диагностика

не

представляет трудностей.

Вместе

с тем на

ранних стадиях

заболевания диагноз поставить сложно.

этих

случаях

крайне важно исключение

других

заболеваний, которые

могут

быть причиной развития вторичного фибро-

за. Среди

них

заслуживают внимания: хронический миелолейкоз, полицитемия,

эссенциальная

тромбоцитемия, волосатоклеточный лейкоз, лимфомы, миелодис-

пластические синдромы, метастазирующие

костный мозг опухоли различных

локализаций,

частности

желудка,

предстательной железы, легкого

молочной

железы,

также диссемированный

туберкулез

токсоплазмоз.

При

отграничении

ИМ от ХМЛ

учитывают,

что

идиопатическим миелофиб-

розом болеют пожилые люди.

клинической картине доминирует спленомега-

лия

за

счет

миелоидной метаплазии

фиброза селезенки.

крови

на

фоне

уме-

ренного лейкоцитоза представлены характерные

для ИМ

каплевидные эритро-

циты

ядерные эритроидные элементы. Пунктат костного мозга

развернутой

стадии заболевания беден клеточными элементами,

а в

трепанатах представлены

выраженный коллагеновый фиброз

остеосклероз. Цитогенетический анализ

патологических элементов

не

обнаруживает Рп

-хромосомы

связанных

с ее

образованием молекулярных перестроек генов

аЫ и bcr.

Диагностическая значи-

мость содержания щелочной фосфатазы

нейтрофилах

больных

ИМ невысо-

ка.

По

последним данным,

оно

повышается лишь

50—60

больных,

в то вре-

мя

как у

четверти пациентов,

как при

ХМЛ, может быть

низким.

Важный вклад

диагностику ИМ

постэритремического миелофиброза вно-

сят данные анамнеза заболевания

предшествовавшей развитию миелофиброза

полицитемии.

Точно

так же с

учетом

данных анамнеза ставится диагноз вторич-

ного фиброза костного мозга

больных

с ЭТ. При

этом

еще

учитывают,

что ко-

личество тромбоцитов

при ЭТ, как

правило, значительно выше (более

1—2х

/л),

чем при

ИМ,

спленомегалия обусловлена

не

миелоидной мета-

плазией этого органа,

депонированием тромбоцитов.

Общими симптомами

ИМ и

волосатоклеточного лейкоза являются сплено-

мегалия, низкая клеточность

пунтатах

костного мозга

выраженность миело-

фиброза.

В то же

время биоптаты костного мозга больных

с ВКЛ

содержат боль-

цме количество

специфически измененных

СОЮЗ-позитивных лимфоидных

•

ш-мсмтон, отличающихся

положительной

реакцией

на

тартарат-резистентную

форму кислой фосфатазы.

больных с

лимфомами, наряду

увеличением размеров селезенки, может

-и

мечаться

увеличение лимфоузлов различных локализаций, которые имеют

ха-

•йктерную

гистологическую

иммуноцитохимическую картину.

Поскольку одним

из

отличительных признаков

МДС

является нарушение

мп

лкариоцитопоэза, костный мозг

половины

из них

может быть фиброзиро-

ii.ni

и,

таким образом, симулировать ИМ. Чтобы разграничить

эти

заболевания,

учитывают,

что у

большинства больных

МДС костный мозг

богат

клеточными

цементами

чертами дизэритропоэза, дизгранулоцитопоэза

(или) дизмегака-

1>ммцитопоэза,

также

характерными

для

МДС цитогенетическими находками.

Наконец,

дифференциальную диагностику

ИМ с

метастазирующими

кост-

iiMii мозг опухолями различных локализаций проводят:

—

по

наличию

пациентов

на

момент обследования

или в

анамнезе опухоле-

щ.|\

заболеваний;

—

по

клиническим проявлениям миелокарциноматоза,

частности

по

нали-

чию мучительных оссалгий;

—

по

наличию признаков метастазирования

другие

органы (лимфоузлы,

легкие, печень);

—

по

обнаружению клеток злокачественных опухолей

препаратах костного

моча,

в том

числе окрашенных

на

цитокератины;

—

по

обнаружению характерных очагов деструкции костей

на

рентгенограммах;

—

по

диффузному

характеру

остеосклероза.

Лечение.

Оптимальные способы лечения

ИМ еще не

разработаны.

При на-

Яичии

клинических проявлений показана терапия гидроксимочевиной, алкили-

1'ующими

соединениями

и (или)

интерфероном. Стандартно использованные

мшиотерапевтические режимы включают уменьшенные дозы миелосана

мг/сут), 6-тиогуанина

(20—40

мг/сут)

комбинации хлорбутина

(15

мг/сут)

преднизолоном

(30

мг/сут), которые,

как

правило, назначаются

прерывистыми

3- и

4-недельными курсами.

одной стороны, такая терапия

мо-

жет способствовать отчетливому уменьшению размеров селезенки

выраженно-

фиброза костного мозга,

другой

—

снижению

крови лейкоэритробластоза

феномена каплевидности эритроцитов. Особенно полезным агентом

при

лече-

нии

ИМ

считается гидроксимочевина (0,5—1

г/сут),

которая

не

только смягчает

иыраженность лейкоцитоза

тромбоцитоза,

но и

уменьшает мегакариоцитар-

in.it' нарушения. Однако

ходе

лечения гидроксимочевиной количество тромбо-

цитов желательно

не

снижать менее

100х10

/л,

число лейкоцитов

—

менее

/л.

В то же

время

при

недостаточном эффекте консервативного лечения,

Твкже при

появлении

больных стабильной цитопении ставится вопрос

целе-

сообразности проведения спленэктомии.

Относительно новым направлением

лечении ИМ стала терапия интерферо-

иом-сс,

который обычно назначается

дозе

3 млн ME 3—6 раз в

неделю.

При

достижении эффекта больных

или

переводят

на

поддерживающую терапию

уменьшенными дозами препарата,

или

используют более редкое

его

введение.

Накопленный

опыт показывает несомненную эффективность подобной терапии

отношении тромбоцитоза

лейкоцитоза,

но не

коррекции анемии, патогенез

которой

при ИМ

сложен. Среди возможных патогенетических механизмов

ане-

мии

фигурируют:

а)

неэффективный

эритропоээ; б) гемодилюция; в) дефицит

железа; г) дефицит фолиевой кислоты. Если анемия обусловлена неэффектив-

ным эритропоэзом, то показаны андрогены, в частности оксиметалон по

200

мг/сут,

флюоксиместерон по 30

мг/сут

или тестостерон-энантат по 600 мг

внутримышечно 1 раз в неделю. Противопоказаниями к назначению андрогенов

являются перенесенный гепатит и изменение показателей функциональных

проб печени. Учитывается также нежелательный для женщин вирилизующий

эффект.

Если анемия обусловлена дефицитом железа, то назначают препараты

железа (сорбифер, фенюльс, мальтофер), Если она имеет макроцитарный харак-

тер, используют фолиевую кислоту. В то же время пациенты с гемодилюцион-

ной

анемией в терапии не нуждаются.

Одним из способов лечения анемического и тромбоцитопенического синдро-

ма у больных с ИМ является спленэктомия. Общими показаниями к ее проведе-

нию являются:

— гемолитический характер анемии с периодом полураспада меченных

Сг эритроцитов менее 11 дней;

— тромбоцитопения менее 100 х

/л;

— спленомегалия и связанные с нею компрессионные осложнения;

— портальная гипертензия.

другой

стороны,

следует

помнить, что удаление селезенки у больных с ИМ

далеко не безопасное мероприятие, и выполнение этой операции должно быть

тщательно подготовлено. Кроме того, противопоказаниями к проведению сплен-

эктомии

считаются:

— количество тромбоцитов более 100 х

/л;

— нарушение гемостаза по типу ДВС-синдрома;

— значительное увеличение размеров печени;

— сцинтиграфическая картина с преимущественной локализацией кроветво-

рения

в селезенке;

— нарушение функции сердца, печени и почек.

Что касается основного феномена ИМ — прогрессирующего фиброза костно-

го мозга, он может быть приостановлен проведением химиотерапии, а также

продолжительным приемом витамина D

. Наконец, при наличии клинических

проявлений ИМ у больных моложе 50 лет им может быть выполнена аллоген-

ная

трансплантация костного мозга.

10.2.

ЗССЕНЦИАЛЬНАЯ

ТР0МБОЦИТЕМИЯ

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) — самое редкое заболевание из группы

миелопролиферативного синдрома. Истинная частота ЭТ не известна. В связи

с широким внедрением в клиническую практику автоматических анализаторов

клеток крови количество диагностированных

случаев

заметно увеличилось. Пик

заболеваемости приходится на

50—60

лет. Связь с полом неотчетлива. Семей-

ные

случаи

встречаются редко.

Этиология

патогенез.

Причины тромбоцитемии пока не ясны. Как и при

других

хронических миелопролиферативных заболеваниях, патологический

процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для

мегакариоцитарного, гранулоцитарного, эритроидного и В-лимфоидного рост-

ков

кроветворения, с преимущественной пролиферацией мегакариоцитов и ги-

перпродукцией патологических тромбоцитов. Клоновая природа заболевания

Пыл.i

доказана неоднократно,

в том числе

путем

выявления монозиготности

но

(» ФД

эритроцитов,

тромбоцитов, НеЙтрофилов и

В-лимфоцитов

больных

ЭТ

фпнцип-мулаток, которые

по

этому

ферменту

исходно являются гетерозиготны-

ми

условиях клеточных

культур

было показано существенное увеличение

клеточных

популяциях числа мегакариоцитарных предшественников.

отли-

•шг

от

нормальных клеток-предшественников гемопоэза,

они

могут

расти

без

добавления плазмы крови,

но

обнаруживают высокую чувствительность

цито-

ми,1М,

частности

интерлейкину-3. Поскольку

трети больных

тромбоците-

миги имело место повреждение длинного плеча

21-й

хромосомы, часть отмечен-

ных выше феноменов связывали

с нею.

Клинически

заболевание проявляется экспансией мегакариоцитарного рост-

резким увеличением количества тромбоцитов

крови.

одной стороны,

но

приводит

множественным тромбозам вен,

другой

— к

спонтанным крово-

Ггчениям.

Отсюда

широко распространенное название болезни

—

«геморрагиче-

клн тромбоцитемия». Объяснение этого необычного сочетания тромботических

геморрагических проявлений видится

существенном дефекте мембран, орга-

Нелл

ферментов продуцируемых

при

этом

ЭТ

тромбоцитов.

Клиническая картина.

Обычно эссенциальная тромбоцитемия встречается

у вольных старше

60 лет. На

первых этапах

трети

из них

клинические прояв-

ления

заболевания,

так же как

сосудистые осложнения,

могут

отсутствовать.

v половины пациентов может выявляться умеренное увеличение размеров селе-

и'ики,

обусловленное

не

экстрамедуллярным кроветворением,

депонировани-

ем тромбоцитов.

20—50

больных имеет место увеличение размеров печени.

Реже

встречаются снижение массы

тела,

потливость, субфебрильная температу-

ра

тела

кожный

зуд. При

наличии клинической картины

ЭТ ее

характерными

чертами являются микроциркуляторные расстройства, тромбозы артерий

и вен,

фомбоэмболические осложнения

кровотечения. Микроциркуляторные

рас-

гройства чаще всего проявляются эритромелалгией, стенокардией, ишемией

Мозга

преходящими нарушениями зрения.

Как

отмечалось ранее,

под

термином «эритромелалгия» подразумевают

при-

ступы

острых болей

пальцах нижних

верхних конечностей, сопровождаю-

щихся

чувством

жара, багровым покраснением кожи

и ее

отеком.

основе эрит-

ромелалгии

лежат

повышенная агрегация тромбоцитов

артериолах

тесно

пшанное

с нею

воспаление артериол. Основой

для

такого вывода

служат

легкая

куиируемость эритромелалгии приемом

0,5 г

ацетилсалициловой кислоты

и свя-

занное

этим отчетливое укорочение продолжительности жизни тромбоцитов.

ЭТ

свойственны многочисленные,

в том

числе

летальным исходом, тромбо-

|Ы артерий

и вен.

Встречаются эмболии легочных сосудов, закупорка почечных,

печеночных

селезеночных вен, тромбоз портальной вены. Описано также

по-

ражение коронарных, подключичных, почечных

брыжеечных артерий. Когда

иовлекаются коронарные артерии, возникает ишемия

инфаркты миокарда

даже

людей

без

сопутствующих

факторов риска.

Не

являются редкостью тром-

бозы

венозных сосудов. Речь идет

венах нижних конечностей, воротной, селе-

Кночной,

внутрипеченочной, почечной

и др.

Непосредственным следствием

тромбозов

системе воротной вены может быть подпеченочная портальная

ги-

пертензия,

которая,

одной стороны, приводит

увеличению размеров селезен-

ки

варикозному расширению

вен

пищевода,

а с

другой

— к

пищеводным

кро-

нотечениям.

Что

касается тромбоза внутрипеченочных

надпеченочных вен,

то

для этого синдрома характерны: резистентный

лечению асцит; выраженная

гепатомегалия; нарушения функции печени;

желтуха

кровотечение. Немаловажно

то, что

синдром портальной гипертензии

больных

с ЭТ

нередко диагностиру-

ется

отсутствие острых проявлений тромбоза

анамнезе. При этом, из-за ниве-

лирования

гематологических проявлений ЭТ, обусловленной усиленным депони-

рованием

деструкцией клеток крови

селезенке, такая портальная гипертензия

нередко рассматривается врачами

как

самостоятельное заболевание.

другой

стороны,

ЭТ

свойственны геморрагические осложнения. Речь идет

кровоизлияниях

кожу

слизистые оболочки, носовых, желудочно-кишеч-

ных

урогенитальных кровотечениях.

В то же

время кровоизлияния

суставы

ретроперитонеальное пространство редки.

При

объективном обследовании

30—40

больных

с ЭТ

обнаруживают

увеличение размеров селезенки,

а у

16—20

% —

печени.

части наблюдений

за-

болевание заканчивается типичным бластным кризом или острым мегакариоци-

тарным лейкозом.

Лабораторные данные.

Содержание тромбоцитов

крови может достигать

/л

(см.

цв.

вкл., рис. 10.4). Анемия обычно умеренная (гемоглобин

пре-

делах

90—120

г/л). Внешний

вид

эритроцитов

не

изменен.

крови нередко пред-

ставлены нормобласты. Количество лейкоцитов увеличено

до

10—20

/л,

мо-

жет быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Содержание щелочной фосфатазы

нейтрофилов

у 70 %

больных нормальное

только

у 10 %

низкое.

четверти

таких больных обнаруживается повышенное содержание

крови лактатдегидро-

геназы, витамина

мочевой кислоты. Костный мозг богат клеточными

эле-

ментами

содержит увеличенное количество патологических мегакариоцитов.

Цитогенетическое исследование,

как

правило, патологии

не

выявляет. Однако

части больных может быть обнаружена анеуплоидия

делеция части длинного

плеча

21-й

хромосомы. Наибольшие изменения выявляются

структуре

функ-

ции

тромбоцитов.

Как

правило,

в них

имеет место дезинтеграция микротрубо-

чек,

отсутствуют

гранулы, образуются псевдоподии.

Длительность кровотечения обычно

не

изменена

мало коррелирует

выра-

женностью кровотечений

уровнем тромбоцитоза.

Из

функциональных тестов

наиболее характерно нарушение агрегационной способности тромбоцитов

в от-

вет

на

адреналин

на

фоне общей повышенной способности

агрегации,

что мо-

жет быть связано

обеднением тромбоцитарных мембран адренэнергическими

-простагландиновыми рецепторами.

Диагностика и дифференциальная диагностика.

Поскольку тромбоци-

тоз встречается

при

всех

видах хронических миелопролиферативных заболева-

ний,

постановка окончательного диагноза

ЭТ не

проста.

отличие

от

полиците-

мии,

уровень гемоглобина

крови

при ЭТ не

превышает

130 г/л. В

отличие

от

хронического миелолейкоза,

ЭТ не

свойственна выраженная реакция лейкоци-

тарного ростка,

отсутствует

снижение щелочной фосфатазы

лейкоцитах крови

не

обнаруживается РЫ-хромосома.

отличие

от

хронического миелофиброза,

у больных

ЭТ слабо представлен коллагеновый фиброз костного мозга

и не до-

минирует

клинике спленомегалия.

Что касается реактивных тромбоцитозов,

они

могут

встречаться

при

железоде-

фицитной

анемии, грануломатозе Вегенера, саркоидозе, узелковом периартрите,

лимфомах, опухолях легких

толстой

кишки,

некоторых видах миелодиспластиче-

ских синдромов, бактериальных, грибковых

специфических (туберкулез) инфек-

циях,

также

на

фоне приема винкристина, винбластина

адреналина.

отличие

от ЭТ, у

больных

с реактивными

тромбоцитозами количество

грпмбоцитов

крови редко превышает

1 х

1а

/л.

Для них

мало характерны

ГромГюзы

геморрагии.

Наконец,

они

полностью устраняются после ликвида-

ции

причины (например, дефицита железа),

в то

время

как

эссенциальная тром-

Воцитемия

требует

особых терапевтических подходов.

Лечение.

Основными задачами

при

ведении больных

с ЭТ

являются норма-

-in

кщия

количества тромбоцитов

профилактика связанных

ней

сосудистых

ос-

ппжнений.

Достижение первой цели обеспечивается назначением циторедуктив-

iii.ix

препаратов,

частности гидроксимочевины (гидреа)

интерферона-а.

Счи-

i.к

1 (и,

что

показанием

циторедуктивной терапии является количество

тромбоцитов более

1,5 х

/л.

Предпочтение гидроксимочевине отдается из-за

прошей переносимости

меньшей лейкозогенности,

чем у

других

цитостати-

кон. Схема лечения зависит

от

клинико-гематологической картины.

При

очень

т.коком тромбоцитозе

наличии тромбофилических

геморрагических ослож-

нений

препарат

дают

дозе

2—4

г/сут.

При этом снижение количества тромбоци-

inii начинается

3—5-го

дня

терапии. Когда эффект достигнут,

дозу

препарата

сначала снижают

до 1 г, а

потом

и до 0,5

г/сут.

случае

умеренного тромбоцитоза

т. фоксимочевина дается

из

расчета

мг/кг

сутки

последующим переводом

п,1 поддерживающую

дозу.

отсутствие

надлежащего терапевтического эффекта

может быть использован бусульфан (миелосан)

дозе

мг/сут.

В то же

время

цругие алкилирующие соединения (мелфалан, циклофосфан, хлорбутин, имифос

др.)

из-за

их

лейкозогенного действия сейчас практически

не

используются.

Вторым широко используемым

терапии

ЭТ

препаратом является интерфе-

рон-а. Лечение начинается

с 18 млн ME в

неделю, доза препарата постепенно

увеличивается

до

30-42

млн ME в

неделю. Наряду

со

снижением количества

фомбоцитов,

леченных интерфероном-а отчетливо уменьшается риск сосуди-

стых

осложнений. Важно

и то, что

ИФ-а может успешно применяться

для

лече-

нии

ЭТ у

беременных. Как правило, полная ремиссия достигается

90—99

% ле-

'1ГННЫХ ИФ-а.

Из

побочных эффектов интерферона-а, прежде всего, заслужива-

мп

внимания снижение массы

тела

психические расстройства, проявляющиеся

депрессиями

галлюцинациями. Малоизвестным осложнением терапии

ЭТ

ПФ-а

является массивная,

но

обратимая триглицеридемия.

Принципиально

новым препаратом

при

лечении

ЭТ

является анагрелид,

состав которого

входит

гуанозин, нарушающий образование тромбоцитов.

клинических исследованиях эффективность анагрелида

дозе

2—4

г/сут

была

отмечена

у 70 %

больных.

Из

нежелательных побочных эффектов обращали

на

ебя

внимание головная боль,

чувство

пульсации

голове, отеки, диспепсия

астения.

Поскольку большинство этих осложнений были связаны

вазодилати-

рующим

инотропным действием препарата,

его

применение настоятельно

ре-

комендуется

для

снижения количества тромбоцитов

пациентов молодого

воз-

реста,

также

случае

настоятельной необходимости быстрого снижения числа

тромбоцитов, например перед операцией.

Лечение

профилактика

сосудистых

осложнений

при

отсутствии заболеваний

ЖКТ

осуществляется ацетилсалициловой кислотой. Лечебная доза препарата варь-

ируется

от 0,3 до 1,0

г/сут.

При отсутствии эффекта

от

назначения ацетилсалици-

ловой кислоты речь может идти

возможности микротромбообразования,

что

оправдывает подключение

терапии фраксипарина

свежезамороженной плаз-

мы.

При

этом

не

следует

забывать

желательности быстрого снижения

таких

(хшьных исходного количества тромбоцитов

помощью гидроксимочевины

тромбоцитофереза, В случаях сочетания

эритромелалгии

с синдромом РеЙно

оправданы такие вазодилататоры, как папаверин, эуфиллин и коринфар. Что ка-

сается острых тромбозов артерий и вен, их лечат по той же программе, но с обя-

зательным подключением к терапии фраксипарина, СЗП и, реже, фибринолити-

ков.

Необходимо подчеркнуть, что применять их при ЭТ нужно индивидуально и

крайне

осторожно, выбирая для проведения терапии тех больных с тромбозами,

у которых время кровотечения и спонтанная агрегация тромбоцитов до лечения

были не изменены. В целом прогноз у больных с ЭТ относительно благоприят-

ный,

а продолжительность жизни может превышать 10 лет. Прогностически не-

благоприятными факторами являются возраст старше 60 лет, а также степень уве-

личения

в крови количества тромбоцитов и лейкоцитов. Основными причинами

смерти являются кровотечения и тромбозы. С другой стороны, длительное отно-

сительно спокойное течение заболевания нередко приводит к формированию вы-

раженного миелофиброза и недостаточности костного мозга с параллельным раз-

витием очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке.

ЛИТЕРАТУРА

Клиническая

оикогематология / под ред. М. А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. — 572 с.

Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. — М. : Ньюдиамед,

2003. - Т. 2. - 228 с.

Anderson

J. E. [et al.]. Myeioablation and autologous peripheral stem cell rescue results in

hematologic and clinical responses in patients with myeloid metaplasia with

myelofibrosis

Blood. - 2001. - Vol. 98, № 3. - P. 586-592.

Campbell

P. J.,

Green

A. R. Management of polycythemia

vera

and essential thrombocythe-

mia // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program.). - 2005. - P. 201-208.

Harrison

C. N. Platelet and thrombosis in myeloproliferative

diseases

// Hematology

(Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). - 2005. - P. 409-415.

Hassan

A. A.,

Kroll

M. H. Acquired disorders of platelet function // Hematology. (Amer.

Soc. Hematol. Educ. Program). - 2005. - P. 403-408.

Hematology

Basic

Principles and Practice. — 3

ed / Eds. R. Hoffman, E. J. Benz, S. J. Shatt'l

[et al.] - New

York,

Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo: Chirchill Livingston Inc., 2000. -

2369

Jurado

M. [et al.]. Haematopoietic stem cell transplantation for advanced polycythemia

vera

or essential thrombocythemia // Brit. J. Haematol. - 2001. - Vol. 112. - P.

392-396.

Kauskansky K. On the molecular origins of the chronic myeloproliferative disorders: it all

makes sense // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). — 2005. — P. 535—537.

Kralovics

R. [et al.]. Again-of-function mutation of Jak2 in myeloproliferative disorders //

New Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352, № 17. - P.

1779-1790.

O'Brien

S.,

Tefferi

A.,

Valent

P, Chronic myelogenous leukemia and myeloproliferative dise-

ase // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). - 2004. — P.

146—162.

SpivakJ.

L. Diagnosis of the myeloproliferative disorders:

resolving

phenotypic mimicry //

Semin. Hematol. - 2003. - Vol. 40, № 1, Suppl. 1. - P. 1-5.

SpivakJ.

I. [et al.]. Chronic myeloproliferative disorders // Hematology (Amer. Soc. He-

matol. Educ. Program). - 2003. - P.

200-224.

Steensma

D. P.,

Tefferi

A. Cytogenetic and molecular genetic aspects of essential thrombo-

cythemia // Acta Haematol. - 2002. - Vol. 108, № 2. - P. 55-65.

Vainchenker W.,

Constantinescu

S. N. A unique activating mutation in JAK2 (V617F) at the

origin of polycythemia

vera

and

allows

a new classification of myeloproliferative

disesese

Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program.). - 2005. - P.

195-200.

Гл^ава 11.

ИСТИННАЯ

ПОЛИЦИТЕМИЯ

Термином «полицитемия» обозначаются такие изменения,

Которые включают в себя существенное увеличение в крови содержания гемо-

побина (от 180 г/л и выше), эритроцитов (от 6,6 х

/л)

и показателя гема-

гокрита (от 55 % и выше). При этом повышение содержания эритроцитов и ге-

моглобина не обязательно коррелирует с увеличением общей массы эритроци-

Гов. Несмотря на

опухолевую

природу заболевания, при надлежащем контроле

продукции эритроцитов и тромбоцитов, у большинства больных в течение дли-

Гельного времени оно может протекать относительно доброкачественно. Сущест-

псиное

влияние на прогноз оказывают формирование выраженного вторичного

фиброза костного мозга, миелоидной метаплазии селезенки, а также редко на-

Ь'иодаемая трансформация истинной полицитемии (ИП) в острый лейкоз.

В начале заболевания никаких жалоб у больных нет. При осмотре может

быть

выявлена умеренная спленомегалия, а в анализах крови — изолированный

Фмтроцитоз или тромбоцитоз. Симптомы появляются по мере избыточной на-

работки эритроцитов и (или) тромбоцитов. Со временем гиперпродукция эрит-

рчцитов при ИП может снижаться, что нередко совпадает по времени с развити-

ем миелоидной метаплазии селезенки. Данное обстоятельство ставит врачей

перед необходимостью проводить дифференциальную диагностику ИП и идио-

п.пического миелофиброза.

Наконец,

на последнем этапе развития ИП у части

fxuibHbix

диагностируется острый лейкоз.

Эпидемиология.

Истинная полицитемия — редкая болезнь. Ее частота со-

млвляет

0,5—1,7

на 100 000 населения и в последние годы имеет несомненную

каденцию к увеличению. Преимущественно ИП болеют люди старших возрастных

групп,

хотя

развитие этого заболевания у молодых людей, и

даже

детей, не счита-

|тся редкостью. По данным американских исследователей, она чаще регистриру-

ется среди американизированных евреев, чем африканцев, а в Японии встречается

два раза реже. Каких-либо предпочтений по полу не зарегистрировано. С

другой

Стороны,

показано, что у получивших облучение японцев частота возникновения

ИП

была достоверно выше. Кроме того, встречаемость истинной полицитемии,

несомненно,

увеличивается у людей, по

роду

своей деятельности постоянно кон-

тактирующих с химикалиями или с продуктами переработки нефти.

Непосредственный вклад генетических факторов в развитие ИП, по-видимо-

му, невелик. По современным данным, на

долю

семейной полицитемии прихо-

дится всего 0,38 % наблюдений. В то же время у родственников больных с ИП

была отмечена повышенная заболеваемость идиопатическим миелофиброзом и

острым нелимфобластным лейкозом.

Следует

иметь в

виду

и то, что у некото-

рых больных с семейным характером заболевания речь фактически шла не об

милицим;мия

истинной

полицитемии,

а о

врожденных дефектах рецептора эритропоэтина

обусловленной

ими

повышенной реакции эритроидных предшественников

на

эритропоэтин.

Специфических

для ИП

изменений хромосом пока

не

обнаружено. Чаще

других

имеют место делеции 20q-,

13q- и

12р-, полные

или

частичные трисомии

(или)

9, а

также частичные трисомии хромосомы

19-й

пары. При этом часто-

та встречаемости отмеченных выше неслучайных изменений хромосом

при ИП

закономерно нарастает

случае

развития миелоидной метаплазии селезенки,

выраженного миелофиброза

острого лейкоза.

Патобиология.

По

современным представлениям,

основе ИП лежит

двух-

или трехкратное повышение продукции эритроцитов костным мозгом,

а не

про-

стое удлинение продолжительности

их

жизни. Наряду

эритроцитами,

при ИП

имеет место гиперпродукция тромбоцитов

гранулоцитов,

что

прямо указывает

на

заинтересованность клеток-предшественников гемопоэза

патогенезе этого

заболевания. При этом содержание эритропоэтина

больных

ИП ниже нормы

не

достигает

контрольных значений

даже

после кровопусканий. Напротив,

у пациентов

вторичным эритроцитозом содержание эритропоэтина

крови

по-

вышено,

а при

относительном эритроцитозе

не

изменено. Клональное, неопла-

стическое происхождение истинной полицитемии,

как и

других

хронических

за-

болеваний миелопролиферативной природы, хорошо доказано исследованием

типов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

гетерозиготных

по

этому ферменту

женщин-мулаток

ИП. Начинаясь

на

уровне клеток-предшественников миело-

поэза,

заболевание проявляет себя немотивированным разрастанием

костном

мозге эритроидного ростка кроветворения

при

менее выраженной экспансии

миелоидного

мегакариоцитарного компонентов,

а у

некоторых пациентов

—

В-лимфоцитов. Увеличение продукции эритроцитов объясняют повышенной

чувствительностью патологических эритроидных предшественников

к эри-

тропоэтину,

также

другим

ростовым факторам. При этом сама

структура

ре-

цептора эритропоэтина

при

ИП

как

будто

не

изменена.

Отсюда

возникло пред-

ставление, подтвержденное экспериментально,

что за

повышенную продукцию

эритроцитов

при

ИП может быть ответственно повышенное избыточное фосфо-

рилирование тирозина рецепторов ростовых факторов, обусловленное различ-

ными

дефектами

участвующих

этом процессе ферментов.

Клинические проявления.

Начинается заболевание по-разному.

многих

больных

анамнезе задолго

до

постановки диагноза имеются указания

на кро-

вотечения после экстракции зубов, кожный

зуд,

обусловленный приемом

вод-

ных процедур, повышенные показатели красной крови

наличие язвы двена-

дцатиперстной

кишки.

других

пациентов первыми проявлениями

могут

быть

такие

сосудистые

осложнения,

как

эритромелалгия, тромбозы

вен,

некрозы

пальцев нижних конечностей

носовые кровотечения. Условно клинические

симптомы

ИП

можно подразделить

на: 1)

обусловленные увеличением массы

циркулирующих эритроцитов;

связанные

повышенной продукцией грануло-

цитов

тромбоцитов. Очередность

их

появления связана

со

стадией

продол-

жительностью заболевания.

В настоящее время принято различать четыре стадии заболевания:

—

малосимптомная, продолжительностью

до 5 и

более

лет;

2А — эритремическая,

или

развернутая, стадия,

не

осложненная миелоидной

метаплазией, которая может продолжаться

10—20

лет и

более;