Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Глава

12.

ХРОНИЧЕСКИЙ

ЛИМФ0ЛЕИК03

Хронический

лимфолейкоз — необычное заболевание систе-

мы

крови опухолевой природы, при котором патологический процесс начинает-

•

и на уровне клеток-предшественников В- и, реже, Т-лимфоцитов. Он проявля-

пгн

прогрессивным накоплением в костном мозге, крови, а позднее и в

других

гкпинх

организма больного большого количества относительно зрелых, долго-

Кинущих

В- и, крайне редко, Т-дефективных лимфоцитов.

Эпидемиология

хронического лимфолейкоза изучена довольно хорошо. По

см данным, это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и

(НМЛ,

где на его долю приходится до 30 % всех лейкемий. В этих странах еже-

гпдпо регистрируется

3—3,5

случая XJIJI на 100 000 населения, а среди людей

i.ipiue

70 лет эта величина превосходит 20. В итоге ежегодно в США регистри-

руется 100 000 новых случаев ХЛЛ. Средний возраст больных составляет 55 лет,

соотношение

мужчин и женщин 1,7 : 1, При этом нередки случаи регистрации

ХЛЛ у людей моложе 35 и даже 25 лет. В противоположность этому, в Японии,

Китае

других

азиатских странах, как и в Африке, ХЛЛ является редким забо-

чиинием.

Например, в Японии ежегодно регистрируется не более одного случая.

Хронический

лимфолейкоз чрезвычайно редко встречается также у узбеков. Он

in-

известен среди бурятов, но очень свойственен лицам еврейской национально-

сти.

Важно и то, что расовые и национальные различия в частоте заболеваемо-

ги ХЛЛ проявляют себя независимо от того, где родился и проживает данный

пациент.

Так, частота ХЛЛ среди онкологических больных у белого населения

UNA,

по каким-то непонятным пока причинам, достигает 9 %, в то время как

v .и|)роамериканцев не превышает 0,7 %.

Генетические аспекты. Хотя ХЛЛ является приобретенной болезнью, он

пиюсится

к наиболее частым формам лейкоза у кровных родственников. Заме-

мгио,

что в этих семьях имеет место учащение встречаемости не только хрониче-

кого лимфолейкоза, но и ряда

других

В-клеточных неоплазий, а также аутоим-

мунных заболеваний. С другой стороны, возникновение ХЛЛ у однояйцовых

||'ш:щецов

считается большой редкостью. Более того, по характеру обмена генов

иммуноглобулинов и эти немногочисленные больные были неидентичными.

Что касается результатов анализа генов HLA-гистосовместимости, они отчетли-

иой

связи с ХЛЛ пока не дали.

Этиология.

Хотя впервые заболевание было описано Рудольфом Вирховым

|ще в XIX веке, этиология его до сих пор неясна.

Никакой

связи с воздействием

получения,

химических мутагенов и алкилирующих соединений установить не

удалось. У подавляющего большинства больных не были идентифицированы

тканях также такие свойственные- лимфоидным опухолям ДНК-содержащис и

онкорновирусы, как Эпстайна — Барр и HLTV-1.

Онкогенез.

Важной отличительной особенностью хронического лимфолей-

коза

считается накопление в крови и тканях больных долгоживущих (до 20 лет),

слабопролиферирующих лимфоцитов. По современным представлениям, в осно-

ве данного феномена лежит нарушение апоптоза лимфоцитов на одном из эта-

пов неполноценной дифференцировки в лимфатическом узле. Как известно,

ключевую

роль в этом процессе играет специальный белок-регулятор клеточной

смерти —

Bcl-2,

концентрация которого в лейкозных лимфоцитах у 90 % обсле-

дованных больных с ХЛЛ существенно увеличена. С одной стороны, это приво-

дит к нарушению естественной гибели не прошедших дифференцировочную му-

тацию лимфоцитов, а с

другой

— к их неполноценной реакции на антиген,

неспособности вступать в митоз и

трансформироваться в иммуноглобу-

лин-секретирующие плазмоциты.

Установлено, что временно непролиферирующие лейкозные лимфоциты при

ХЛЛ остановлены в GO-периоде клеточного цикла, причем в условиях

культуры

(из-за

быстрой потери содержащегося в них в избытке белка

Вс1-2)

они очень

быстро погибают. По этой причине цитогенетические исследования при ХЛЛ

долго

не

удавалось

проводить. С использованием же современных технологий,

включая флуоресцентную in

situ

гибридизацию

(FISH),

было выявлено, что

15—20

% больных с ХЛЛ свойственна трисомия по 12-й хромосоме. Из

других

заслуживающих внимания нарушений хромосом

следует

отметить делецию

длинного плеча 13-й хромосомы (13q-), которая, по разным данным, встречает-

ся

20—54

% больных. За ней

следуют

повреждения длинных плеч 6,11 и 14-й

пар хромосом (6q-

(

llq- и 14q- соответственно), делеция короткого плеча 17-Й

хромосомы

(17р-)

и некоторые

другие.

Биологические

характеристики

клеток.

Нормальное соотношение Т- и

В-лимфоцитов при

В-ХЛЛ,

на

долю

которого приходится 95 %

всех

лимфолей-

козов,

сдвинуто в сторону увеличения количества В-лимфоцитов (до 90 %).

Хотя на поверхности этих клеток имеется HLA-DRII-антиген, они иммунологи-

чески инертны. Экспрессия поверхностных иммуноглобулинов (IgM или IgM с IgD),

включающих, в отличие от контроля, только одну (к- или А,-)

легкую

цепь, пред-

ставлена слабо. В то же время у части больных такие иммуноглобулины содер-

жатся только внутри цитоплазмы. Далее, в некоторых клетках определяются ре-

цепторы для Fc-фрагмента IgG и для СЗсЬкомплемента. Патологические лимфо-

циты позитивно окрашиваются на антигены CD5 и

CD23,

а некоторые, кроме

того,

могут

быть CD19- и CD20-позитивными. В итоге есть все основания

утвер-

ждать, что составляющие предмет опухоли клетки при ХЛЛ являются относитель-

но

зрелыми, но не прошедшими

всех

стадий В-клеточной дифференцировки.

Абсолютное количество Т-клеток у больных с ХЛЛ, в зависимости от общего

числа лимфоцитов, может быть нормальным, сниженным или увеличенным.

Хотя в целом Т-клетки при В-клеточном варианте ХЛЛ не изменены, у них мо-

гут быть зарегистрированы изменения в составе Т-рецептора, что, естественно,

сказывается на образовании В/Т- и В/Т/НК-контактов.

В силу отмеченных выше изменений для ХЛЛ характерны гипогаммаглобу-

линемия

и различные иммунные и инфекционные осложнения. В частности, ги-

перпродукция аутоантител класса IgM может быть связана с С05-позитивно-

стью

лейкозных антигенов.

Нужной особенностью лейкоза

ЯВЛЯЛСЯ

ТО, что аутоиммунный процесс при

| поправлен против собственных гемопоэтических клеток. Отсюда нередки и

нмплишческие анемии

(10—25

% наблюдений), обусловленные преимущест-

Iriiiio тепловыми или поликлональными антителами, и аутоиммунные тромбо-

цитонении.

Реже наблюдаются красноклеточная аплазия и аутоиммунные гра-

нушцитопении. С другой стороны, содержание сывороточных иммуноглобули-

•Kiit |д(;, IgA и IgM может быть снижено, что пока не нашло надлежащего

объяснения.

Клинические

проявления. Клиническая картина ХЛЛ отличается боль-

шим

разнообразием. В одних случаях, несмотря на выраженный лейкоцитоз и

йпсолютный лимфоцитоз, никаких жалоб в течение длительного времени боль-

III,и'

не предъявляют. В

других

случаях отмечаются общие для многих лейкозов

обы на повышенную утомляемость, слабость, ночные поты, немотивиро-

Ианную лихорадку, похудение, частые бактериальные и вирусные инфекции.

третьих, имеет место увеличение размеров лимфоузлов одной или нескольких

Областей (шейные, подмышечные, паховые), селезенки и (или) печени, которое

гому же может сопровождаться присоединением анемии и (или) тромбоцито-

пгиии.

Для большинства больных с ХЛЛ характерна повышенная чувствитель-

Кпсть

к инфекциям, которая прямо не связана со степенью выраженности гипо-

гмммаглобулинемии и лейкоцитоза. Не менее характерна также плохая пере-

ишимость укусов комаров и

других

насекомых, которые

могут

привести

нмраженной инфильтрации кожи и тяжелой общей интоксикации.

При

объективном обследовании довольно рано выявляется увеличение раз-

меров лимфоузлов. В зависимости от стадии заболевания, на которой врач ос-

млтривает пациента, лимфоузлы

могут

быть небольшими (не превышать в диа-

метре 1 см) или резко увеличенными, располагаться или в одной области, или

ипемно (на шее, в подмышечных и паховых областях). Как правило, они тес-

говатой консистенции, безболезненны, не спаяны

друг

другом

и с окружающи-

ми

тканями. В начале заболевания селезенка и печень

могут

быть едва пальпи-

руемыми. Однако при прогрессировании заболевания увеличиваются размеры

лимфоузлов средостения и брюшной полости, нарастают спленомегалия и гепа-

тмегалия,

могут

возникать лейкозные инфильтраты во многих органах, вклю-

чли оболочки мозга и кожу. Сначала изменения в коже при ХЛЛ

могут

иметь

нид «невинных» розовых папул, которые, увеличиваясь в размерах, образуют

лиловые узлы. Особенно неприятно тотальное поражение кожи, именуемое

•ритродермией, при которой она утолщается и шелушится, причиняя больному

мучительный зуд. Когда узловые разрастания кожи при ХЛЛ локализуются в об-

ласти бровей, носа и ушей, они симулируют фунгоидный микоз.

Наблюдение за больными показывает, что часть из них

могут

жить без про-

рессирования лейкоза и без применения специальной терапии 10 и более лет.

то же время у

других

пациентов общая продолжительность заболевания не

превышает 2—3 лет. До последнего времени причины столь противоречивого те-

«ния ХЛЛ были неясны. Вместе с тем недавно показано, что ХЛЛ по сути пред-

тлвляет собой не одну, а две болезни. Одна — быстропрогрессирующая — фор-

мируется клетками, не прошедшими дифференцировочной мутации тяжелых це-

пей

иммуноглобулинов; вторая — медленнопрогрессирующая — в отличие от

первой, представлена лимфоцитами с мутированными генами тяжелых цепей

иммуноглобулинов. Среди

других

факторов, которые

могут

укорачивать жизнь

больных, особенно часто фигурирует измененный набор хромосом лейкозных

клеток,

частности присутствие трисомии

12,

повреждения длинного плеча

хро

мосом

(13q-)

некоторых

других

хромосомных нарушений.

Как

показывает клинический опыт, классификация

ХЛЛ

непроста.

Вместе

тем на

сегодняшний день

распоряжении врачей имеются,

по

крайней мерс,

две взаимодополняющие классификации. Одна

из них

была предложена

в 1975 г,

К.

Rai [и др.] и

активно используется

клинической практике

не

только

в США,

но

и в

нашей стране (табл. 12.1). Вторая была опубликована Binet

[и др.] в 1981 г.

общепризнанна

Европе (табл. 12.2).

Таблица

12.1

Классификация стадий хронического лимфолейкоза

(по

К. Rai

[и

др.],

1987)

Степень

риска

Низкая

Промежуточная

Высокая

Стадия

III

Характеристика

Только лимфоцитоз

(в

крови

костном мозге)

Лимфоцитоз

увеличение размеров лимфоузлов

Лимфоцитоз

увеличение размеров селезенки

или

печени

с увеличением размеров лимфоузлов

или без

такового

Лимфоцитоз

анемия (гемоглобин

< 110 г/л) с

увеличением

размеров лимфоузлов, селезенки

печени

или без

такового

Лимфоцитоз

тромбоцитопения (тромбоцитов

100х10

/л)

с увеличением размеров лимфоузлов, селезенки

печени

или

без такового)

Таблица

12.2

Классификация стадий хронического лимфолейкоза

(по

Binet

[и

др.], 1981)

Степень

риска

Низкая

Промежуточная

Высокая

Стадия

Характеристика

Гемоглобин

> 100 г/л,

тромбоциты

100х10

/л, увеличение

размеров лимфоузлов

1—2

областях

Гемоглобин

> 100 г/л,

тромбоциты

100хЮ

/л, увеличение

размеров лимфоузлов

в 3 и

более областях

Гемоглобин

100 г/л,

тромбоциты

100

/л,

при

любом

ко-

личестве

зон

увеличенными размерами лимфоузлов

неза-

висимо

от

увеличения размеров органов

Как

видно

из

таблиц,

обеих классификациях используется один

и тот же

принцип

стадийности течения

ХЛЛ и

учитывается степень риска прогрессирова-

ния

лейкоза, тесно связанная

продолжительностью жизни больных. Естествен-

но,

что в

обеих классификациях оценивается опухолевая масса, которая включа-

ет

себя

лейкоцитоз,

лимфоцитоз,

размеры лимфатических узлов,

и сте-

пень

увеличения размеров органов,

частности селезенки

печени. Кроме того,

учитывается факт наличия

или

отсутствия анемии

тромбоцитопении. Наконец,

это

главное,

обе

классификации отлично предсказывают прогноз заболевания

ориентируют

на

выбор наиболее рациональной терапии.

При

этом выживае-

мость нелеченых больных

с 0 и А

стадиями

ХЛЛ (по К. Rai и

Binet соответствен-

но)

не

отличается

от

сопоставимого

по

полу

возрасту контроля.

Лабораторные данные.

Одним

из

наиболее важных признаков

ХЛЛ

явля-

ется абсолютный лимфоцитоз

крови, состоящий

из

зрелых лимфоцитов. Коли-

urn

лейкоцитов

крови

изменчиво. Оно

может варьироваться

от 5 х 10

/л до

•|

/л и в

большинстве наблюдений превышает

20 х

/л.

При

этом содер-

ие лимфоцитов

лейкоцитарной формуле превышает

40 %, а

чаще

и 90 %.

ОГицля клсточность костного мозга

при ХЛЛ

нормальная

или

повышена.

При

содержание лимфоцитов

миелограмме,

как

правило, превышает

30 %,

часто достигает

99 %. В

зависимости

от

степени инфильтрации костного мозга

Лсйкозными лимфоцитами, содержание гранулоцитарных, эритроидных

мега-

Ч'иоцитарных предшественников снижается. Крайним вариантом избиратель-

ниц)

подавления эритроидного ростка

при ХЛЛ

может быть красноклеточная

.ни,пия,

которая,

счастью, встречается

не так

часто.

Та же

инфильтрация кост-

ного мозга лимфоидными элементами доминирует

и в

биоптатах. Такая

ин-

фшн.трация

по

своему

характеру

может быть диффузной, узловой

или

интерсти-

ип.нм.ной.

11о внешнему

виду

лимфоциты крови

костного мозга

при ХЛЛ

кажутся

зре-

пыми,

хотя

функциональном отношении

они не

такие. Обычно

они

маленько-

м> размера

высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, плотным, глыб-

I.III.IM

хроматином

практически неразличимыми ядрышками. Редко лейкоз-

шл

клетки

при ХЛЛ

бывают большими,

круглым

или

расщепленным ядром,

итерируемым ядрышком

обильной слегка базофильной

или

ортохромной

цмишлазмой. Важной особенностью лимфоцитов больных

с ХЛЛ

является

то,

чти

во

время приготовления мазков крови

они

легко деформируются

разруша-

и,

что

описывается специальным термином

—

«размазанные лимфоциты»,

или

«клетки

Гумпрехта».

Хочется заметить,

что С. П.

Боткин

описанию этого

феномена

никакого отношения

не

имел

поэтому

связке

Гумпрехтом

упоми-

Иается

лаборантами ошибочно.

Общее количество нейтрофилов

при ХЛЛ, в

зависимости

от

общего лейкоци-

тоза

процентного отношения нейтрофилов

лейкоцитарной формуле, может

"•MI,

нормальным, чрезвычайно низким

или,

наоборот, очень высоким.

В мо-

иг

постановки диагноза

у 85 %

больных изменений содержания гемоглобина

м уменьшения количества тромбоцитов

не

наблюдается. Однако позднее

трети

них

выявляются

анемия,

тромбоцитопения; первая обычно гемолитиче-

ского характера

кумбс-позитивная.

Биохимические изменения крови

для

больных

с ХЛЛ

мало характерны.

Сре-

ЦИ

помеченных параметров фигурируют гиперкальциемия, повышение содержа-

нии

лактатдегидрогеназы,

АлАТ,

мочевой кислоты

креатинина.

Диагностика.

начальной стадии

ХЛЛ

диагноз ставится

на

основании

дан-

х лабораторного исследования

соответствии

представленными ниже

кри-

1Г|ШНМИ.

1. Абсолютный лимфоцитоз

крови

(при

общем количестве лейкоцитов

>5х10

/л),

который представлен морфологически зрелыми клетками

и дер-

•|

мня не

менее

недель. Последнее условие связано

необходимостью исклю-

чения

возможности преходящего лимфоцитоза

при

инфекционном мононуклео-

U-.

коклюше, токсоплазмозе

цитомегаловирусной инфекции.

2. Увеличенное содержание лимфоцитов

(> 30 %) в

костном мозге. Посколь-

ку лимфоцитоза

костном мозге

при

инфекциях

не

бывает, наличие этого

по-

мтеля снимает необходимость доказывать постоянство выявленного лимфо-

цитоза.

3. МоноклоновыЙ В-клеточныЙ иммунофенотип доминирующей популяции

лимфоцитов крови, характеризующийся низким уровнем экспрессии поверхно-

стных иммуноглобулинов при одновременном наличии

на них

общего

Т-клеточ

ного маркера CD5.

Дифференциальную диагностику ХЛЛ

следует

проводить

со

злокачест-

венными лимфомами

на

стадии лейкеминизации,

частности

лимфомой

млн

тийной

зоны, пролимфоцитарной лейкемией, волосато клеточной лейкемией

синдромом Сезари.

Чтобы

сделать

это

квалифицированно, кровь больных нужно исследовать

на

проточном флуориметре

использованием панели моноклональных антител.

Как

и при ХЛЛ,

опухолевые

элементы

при

лимфоме мантийной зоны

могут

быть позитивны

отношении антигенов

CD5, CD19,

CD20,

но

негативны

по

СШЗ-антигенам,

в то

время как ХЛЛ-лимфоцитьг

по

этому антигену позитивны.

Что касается

других

В-клеточных

лимфом,

они

негативны

и по CD5- и по

СО23-антигенам. Отграничение редко встречающегося Т-клеточного лимфолей-

коза

таких морфологических вариантов

ХЛЛ, как

пролимфоцитарная лейке-

мия,

волосатоклеточная лейкемия

синдром Сезари,

от

классического

ХЛЛ осу-

ществляют

по

данным

не

только морфологического исследования,

но и

иммуно-

фенотипирования (табл. 12.3).

Например,

при

волосатоклеточном лейкозе,

для

которого чрезвычайно

ха-

рактерны спленомегалия, лейкопения, ранняя

выраженная гранулоцитопения,

анемия

тромбоцитопения, патологические лимфоциты

несут

на

своей поверх-

ности хорошо различимые отростки цитоплазмы,

дают

позитивное окрашивание

на

тартаратрезистентную фосфатазу

маркированы достаточно специфичным

СОЮЗ-антигеном.

Таблица

12.3

Разграничение

хронического

лимфолейкоза

сходных

по

клинической

картине

заболеваний

по

данным иммунофенотипирования

Маркер

Поверхностные

иммуноглобулины

CD2

CD3

CD4

CD5

CD7

CD8

CD19/20/24

CD23

CD22

CD10

CD25

CD38

ХЛЛ

плл

Заболевания

ВКЛ

ФЛ

лзм

—

т-хлл

—

Сезари

—

Лечение. Поскольку клинический курс лечения ХЛЛ отличается большим

[инкюоразием,

правильное определение объема терапевтической помощи у ка-

кдпго конкретного больного представляется крайне важным. Как показывает

цинический опыт, у большинства больных с ХЛЛ старше 60 лет в течение дли-

мчи.нот времени обнаруживаются только умеренный лимфоцитоз, асимптома-

Гичсская

системная лимфаденопатия и (или)

едва

пальпируемая селезенка, а

р повышенная склонность к инфекциям. При этом проводимая цитостати-

•|о

кия терапия

даже

укорачивает продолжительность их жизни. Исходя из этих

ншПражений,

со специфическим лечением больных с ХЛЛ

лучше

не спешить.

(.инее того, это решение не лечить

следует

пересматривать каждые 3—4 месяца.

коде такого наблюдения нужно решить, имеет болезнь стабильное или про-

грессирующее течение. Одним из критериев прогрессирования заболевания яв-

лмтгя

быстрое,

в течение

года,

удвоение содержания лимфоцитов в крови, кото-

||пг к ряде

случаев

может быть просто экстраполировано. Для достижения этой

цели

каждый больной в удобной для него форме должен регистрировать все сде-

ч.шш.а'

анализы

крови и рассчитанный на основании их абсолютный лимфоци-

Tin.

Кроме того,

учету

подлежит клинический

статус

пациентов, в том числе уве-

личение размеров лимфоузлов, селезенки, печени, наличие или

отсутствие

об-

НИ'Й

интоксикации, а также характер лимфоидной инфильтрации костного мозга

(диффузный,

узловой) по данным трепанобиопсии. В итоге поводом для начала

мецифической терапии может стать:

наличие таких общих симптомов интоксикации, как легкая утомляемость,

нгинфекционная

лихорадка, потливость по ночам и немотивированное сниже-

ние

массы

тела;

прогрессивное нарастание анемии или тромбоцитопении;

кумбс-позитивная анемия или аутоиммунная тромбоцитопения;

массивная прогрессирующая лимфаденопатия, создающая компрессион-

MI.и'

или косметические проблемы;

выраженная прогрессирующая спленомегалия или проявления гиперспле-

ниша;

нарастающий гиперлимфоцитоз (более

150х10

/л)

и связанный с ним

икдром гипервязкости;

удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 месяцев;

повышенная чувствительность к бактериальным инфекциям;

наличие

сложных хромосомных нарушений.

Из

этих показаний

следует,

что большинство гематологов предпочитают на-

чинать специфическое лечение ХЛЛ при наличии у больных

I—II

стадии по RaJ

или

В стадии по Binet. Современный спектр цитостатических воздействий на

озные клетки достаточно широк. Он включает глюкокортикоидные гормо-

шкилирующие соединения — хлорамбуцил или хлорбутин и циклофосфан;

муфтовые аналоги — флударабин или

«флудара»,

пентостатин или 2-дезокси-

||"||>мицин

и кладрибин или 2-хлордезоксиаденозин; интерферон-а; монокло-

ни.иые антитела: к CD20 — ритуксимаб или мабтераи

KCD52

— Campath 1H.

До сегодняшнего дня препаратом выбора при ХЛЛ является хлорамбуцил

т'Йкеран или хлорбутин). При приеме внутрь он легко адсорбируется из ЖКТ.

Ии

шожны два альтернативных варианта лечения хлорамбуцилом: а) продолжи-

пьная непрерывная терапия малыми дозами - 0,07 мг/кг в день с еженедель-

ным

или раз в 2 недели контролем анализов крови; б) прерывистая болюсная те-

рапия

большими дозами - 0,7 мг/кг раз в 3-4 недели. По эффективности оба

метода приблизительно одинаковы, но больные предпочитают прерывигп.к

курсы, что, скорее всего, объясняется меньшим ингибирующим влиянием пито

статика на нормальное кроветворение.

Вторым широко используемым для лечения ХЛЛ препаратом с алкилирую*

щим

действием является циклофосфамид. Он может вводиться как пероралыю.

так

и внутривенно. Как и хлорбутин, он может даваться ежедневно в малых до

зах

(50-150

мг/сут)

или прерывисто по

1000-1200

мг 1 раз в 2-4 недели, при-

чем внутривенное введение прерывистых доз тождественно по эффективности

приему внутрь.

При

отсутствии эффекта от вышеперечисленных алкилирующих соединений,

а в последнее время и в качестве первой линии терапии при ХЛЛ стали исполь

зовать флюороидиновый аналог пуринов — флударабин, который резистентен

действию дезаминаз. Он вводится внутривенно в дозе 25 мг/м

в сутки в тече-

ние

5 дней ежемесячно. Обычно для достижения хорошего терапевтического эф-

фекта используют от 4 до 6 повторных курсов. По аналогии с флударабином мо-

гут быть использованы

другие

аналоги пуринов, в частности 2-хлордезоксиаде-

нозин

и пентостатин.

Важную роль при ведении больных с ХЛЛ играют глюкокортикоиды, в част-

ности

преднизолон, преднизон и метилпреднизолон. Показанием к монотерапии

глюкокортикоидами может быть аутоиммунная гемолитическая анемия или

тромбоцитопения.

Что касается различных комбинаций преднизона с другими

цитостатиками, они используются чрезвычайно широко. Лимфоцитолитический

эффект

преднизолона, так же как его многочисленные побочные эффекты,

включая увеличение содержания сахара в крови, нарастание остеопороза, психо-

зы,

повышенную чувствительность к инфекциям и реактивацию ранее леченного

туберкулеза, врачам хорошо известны.

Кроме

того, для усиления лечения у резистентных к ранее рассмотренной те-

рапии

больных или с тактической целью может быть подключен ИФ-а или хи-

мерные моноклоновые антитела (мабтера и Campath-1H). Иллюстрацией к ска-

занному может быть краткая выписка из истории болезни одного из наблюдав-

шихся нами больных с ХЛЛ, который эффективно прореагировал на мабтеру

после безуспешной терапии флударой.

Больной

Б. В., 54

года,

наблюдался с 1994 г. с диагнозом: «Зрелоклеточная лимфо-

ма». Заболевание дебютировало в 1994 г. с увеличения размеров селезенки. Нарастание

количества лейкоцитов в крови до 90 х 10

/л было отмечено только спустя 4

года.

Био-

псия

лимфоузла и предшествующая терапия (СОР, СОР с натуланом № 2 и 7 цикл!

флудары) были проведены в Гематологическом научном центре (Москва). После леч

ния

лейкоцитоз нормализовался, хотя увеличение размеров лимфоузлов, селезенки и п

чени

сохранялось. Больной поступил в отделение гематологии Сургутской окружн<

клинической

больницы в январе

2002

г. Селезенка выступала из-под реберного края

17 см, а печень — на 7 см; имело место увеличение размеров шейных и подмышечн

лимфоузлов до 2—3 см в диаметре.

Анализ крови при поступлении: гемоглобин — 131 г/л, тромбоциты — 100 х 10

лейкоциты — 98,5 х

/л.

Лейкоцитарная формула: с/я н. - 3 %, бласты — 2 %, пр

лимф.

— 38 %, лимф. 57 %. Костный мозг был инфильтрирован лимфоцитами (82 %)

пролимфоцитами

(5,5 %). Цитогенетическое исследование клеток костного мозга пат

логии не обнаружило. Результаты иммунофенотипирования показали, что клетки кро

экспрессировали антигены

CD5+

(95 %), CD19+ (93 %), CD20+ (71 %), CD23+ (60

•

(Hi (.SI %) и не

обнаруживали

экспрессии

CD22,

CD4, CD7 и CD8. На

этом

этим

пому Г>ыла проведена ионотерапия мабтерой

суммарной дозе

1050 мг.

Необходи-

мстить,

что

первое введение препарата осложнилось снижением

АД до

77/66

мм

которое было легко нормализовано внутривенным введением дексаметазона.

к.и,

видно

ии

представленных ниже данных

(рис.

12.1), мабтера способствовала

бы-

полной элиминации

из

крови СО20+-лимфоцитов. Повторное иммунофенотипи-

риишшс циркулирующих

крови лимфоцитов дало следующие результаты: CD19+

CD5+

(88

%), CD23+

(48

%), CD38+

(87

%), CD3+

(24

%), CD7+

(28

%), CD4+

%), CD22+

(14

%), CD8+

(9 %) при

отсутствии экспрессии CD20.

Еще более обнадеживающим представляется лечение ХЛЛ с помощью моно-

ювых

антител к антигену CD52. Как было установлено недавно, этот анти-

редставляет собой гликопротеин с молекулярной массой

21—28

кДа. Он со-

nun из 12 аминокислотных остатков и большого олигосахаридного комплекса,

кн'дииенного

с мембраной клетки этаноламинной связью. В отличие от CD20,

шеи CD52 экспрессируется на мембране большинства зрелых нормальных и

опухолевых

Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не

•

иимружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. По

11'

жнению с CD20, плотность молекул антигена CD52 также очень высока (при-

мерив 500 000 молекул на клетку).

Алемтузумаб,

или Campath-1H, — это

гума-

•|и

шрованные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно

ни п.шающийся с антигеном, является крысиным IgGa, а вся остальная часть

кулы антитела — человеческий IgGlK. Проведенные клинические исследо-

вания

показали, что наиболее подходящим заболеванием для лечения ан-

м1 С1)52-антителами является ХЛЛ, в том числе рефрактерный к флударабину

(Попкова

М. А.,

2006).

В качестве примера можно привести

результаты

много-

пгмгрового исследования 152 больных, которые были рефрактерны к флудара-

iHiiiv.

Препарат вводили по 30 мг 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Общая

н||фсктивность лечения составила 43 %, а полные ремиссии были получены

больных (Keating M. J. [et al.],

2002).

Немаловажно и то, что лечение алем-

iy шмабом позволяет получить полные и частичные ремиссии у большой груп-

пы

резистентных к терапии больных (40 %) с такими прогностически неблаго-

приятными

поломками хромосом, как делеции 17р и llq, мутации р53 и др.

<MHj;enbauerS. [et al.],

2002).

Использование Campath-1H у ранее не леченных, но нуждающихся в тера-

пии

больных дало положительный

ответ

у 80 % пациентов, причем у

с пол-

мпи

костномозговой ремиссией. Поскольку Campath-1H блокирует СЮ52-анти-

Январь

Дни

'm.

12.1.

Реакция

на

мабтеру С020+-лимфоцитов больного

со

зрелоклеточной лимфомой

на

стадии лейкемизации. Стрелками показаны

дни

введения мабтеры

Чпк.

4534

ген,

расположенный на многих видах зрелых кроветворных элементом, в том

числе на Т-лимфоцитах, не удивительно, что он оказался также эффективен при

лечении Т-клеточных лейкозов и лимфом, в том числе резистентной к стандарт

ной

терапии Т-клеточной пролимфоцитарной лейкемии (Т-ПЛЛ). Суммируя

полученные данные,

следует

подчеркнуть, что полные ремиссии достигались

37—80

% больных с Т-ПЛЛ. Средняя продолжительность достигнутых полных

ремиссий

варьировалась от 8 до 16 месяцев, причем в некоторых наблюдениях

достигала 44 месяцев (Dearden С. Е. [et al.], 2001; Keating M. J. [et al.], 2002).

В некоторых исследованиях Campath-IH был применен в качестве консоли-

дирующей терапии при лечении больных с ХЛЛ флударабином. При этом часто-

та полных ремиссий возросла с 4 до 42 %.

В настоящее время показано, что Campath-IH можно использовать как для

внутривенного, так и для подкожного введения. Начинать лечение целесообраз-

но

с медленного 2-часового введения 3 мг препарата. Если препарат переносится

плохо, то

дозу

не увеличивают до стихания

всех

побочных реакций. При хоро-

шей

переносимости 3 мг препарата его

дозу

увеличивают до 10 мг, а затем и до

лечебной — 30 мг. Последняя назначается трижды в неделю, а наилучший

эффект

достигается через 3 месяца. Основными побочными эффектами Cam-

path-IH

считаются так называемая реакция первой дозы, гематологические на-

рушения и инфекционные осложнения. В частности, у большинства больных

при

первых введениях препарата возникает гриппоподобный синдром в виде оз-

ноба, повышения температуры тела, в том числе до высоких

цифр,

тошноты,

иногда рвоты, одышки и снижения артериального давления. Озноб и повыше-

ние

температуры тела регистрируются у 90 % больных, тошнота, рвота и кожная

сыпь

- у

40-50

%, а одышка и снижение давления - у

30-40

%. Поскольку эти

реакции

обусловлены высвобождением цитокинов из распадающихся лимфоид-

ных клеток, они больше выражены у людей с более массивной исходной лимфа-

денопатией. Здесь

следует

отметить, что интенсивность реакции по мере продол-

жения

лечения снижается, что

дает

врачу возможность не отменять начатую те-

рапию.

Для уменьшения выраженности гриппоподобного синдрома за 30 минут

до инфузии Campath-IH целесообразно введение жаропонижающих и антигис-

таминных препаратов, в частности парацетамола и дифенгидрамина. При под-

кожном

введении препарата отмеченные выше реакции

отсутствуют

или выра-

жены слабее. Вместе с тем на месте введения препарата появляется кожная реак-

ция

в виде покраснения кожи и болезненной припухлости.

Проявление

гематологической токсичности Campath-IH — развитие различ-

ных цитопений. Так, нейтропения регистрируется у 70 % пациентов, а тромбо-

цитопения

и анемия — у половины. Нейтропения и тромбоцитопения

могут

со-

храняться в течение месяца. В трансфузиях эритроцитов нуждаются две трети

больных, и треть пациентов — в трансфузиях тромбоцитов.

Самое грозное осложнение — присоединение инфекций. В

ходе

лечения

Campath-IH

они наблюдаются у половины пациентов, причем

могут

быть очень

тяжелыми и угрожающими жизни. Наиболее опасными являются септицемии,

пневмоцистные

пневмонии, системный аспергиллез или кандидоз, распростра-

ненный

Herpes

zoster

и реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая

данное обстоятельство, во время лечения Campath-IH и не менее

двух

месяцев

после его окончания для профилактики пневмоцистной пневмонии больному

следует

назначать сульфаметаксазол-триметоприм, а для профилактики герпе-