Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

ги'нч'кой

инфекции

противовирусные препараты.

случае

обнаружения реак-

шннции

цитомегаловируса проводят лечение ганцикловиром,

грибковой

ин-

фркции

эффективными микостатиками. Поскольку развитие отмеченных

т.iiiir

инфекций связано

не

только

нейтропенией,

но и с

длительным

значи-

мом,иым снижением количества CD4

Т-лимфоцитов,

все

профилактические

ме-

римриятия

должны проводиться

до

восстановления содержания СБ4

-лимфоци-

крови

до

уровня выше

200

кл./мкл. Естественно,

что в

случае

развития

ин-

I|H

1.ций и

появления

больных тяжелых гематологических нарушений

до их

волной

ликвидации введение Campath-IH* временно приостанавливают.

Место трансплантации костного мозга

лечении больных

с ХЛЛ до

конца

не

определено. Безусловно, миелотрансплантация считается оправданной

людей

моложе

50 лет, а

также

относительно сохранных пожилых больных, имеющих

ноем распоряжении HLA-совместимых доноров.

В то же

время аутологичные

ф.шсплантации костного мозга

использованием миелоаблативных режимов

ннходятся

стадии изучения.

Вспомогательное значение

при

лечении

ХЛЛ

имеют облучение селезенки,

m пользование андрогенов

анаболических стероидов (коррекция неиммунной

•нкмии),

спленэктомия

(в

случае

некорригируемого гиперспленизма), лейкоци-

мферез

(для

предотвращения развития

синдрома гипервязкости,

тромбоэм-

Аплий

при

лейкоцитозе

500х10

/л),

введение высоких

доз

иммуноглобулина

(из-за

присущей

ХЛЛ

гипогаммаглобулинемии)

некоторые

другие

подходы.

Результатом лечения

ХЛЛ

может быть достижение полной

или

частичной

ремиссии, клинико-гематологическое улучшение

или

неуспех. Понятие полной

мшпико-гематологической ремиссии включает исчезновение аденопатии, гепа-

ммиленомегалии

признаков интоксикации; содержание гемоглобина

крови

110 г/л,

тромбоцитов

> 100 х 10

/л при

абсолютном количестве лимфоцитов

•I

х 10

/л и

абсолютном числе нейтрофилов

> 1,5 х

/л.

При

этом содержа-

ние

лимфоцитов

костном мозге должно быть

< 30 %. В

случае

достижения

час-

Гичной клинико-гематологической ремиссии

ХЛЛ

речь идет

об

улучшении

кли-

нической

стадии (например, согласно Binet,

переход

из С в В или А).

Если суммировать

все

сказанное,

то

пациентов

низкой степенью риска

ле-

чи

и, не

стоит. При ведении больных

промежуточной степенью риска

от

проти-

|к

опухолевой терапии также можно воздержаться,

по

крайней мере,

до

появле-

|| mi признаков прогрессирования

и (или)

отмеченных выше симптомов инток-

икации.

При

этом вероятность назначения монотерапии хлорбутином

или его

комбинации

преднизолоном представляется вполне современной. Такую

же те-

рапию

или

глюкокортикоиды

увеличенных

дозах

применяют

для

купирования

емолитических анемий

тромбоцитопений аутоиммунного генеза.

случае

продвинутых

или

рефрактерных

терапии вариантов

ХЛЛ

оправдано активное

подключение

терапии флударабина, пентостатина

или

кладрибина либо

раз-

личных комбинаций глюкокортикоидных гормонов

цитостатиков.

Для

усиле-

ния

эффекта

от

лечения

резистентных

ранее рассмотренной терапии боль-

пых

или с

тактической целью

могут

быть подключены ИФ-а, мабтера

и Cam-

pat Ii-1H. Несмотря

на

возможные осложнения,

те

положительные результаты,

которые достигаются

при

использовании мабтеры

Campath-IH

клинической

практике,

обеспечили

их

важное место

при

лечении

ХЛЛ.

Наконец,

молодых

больных при

наличии хорошего общего

статуса

может быть проведена транс-

плантация

костного мозга.

324

<•

Глава

12.

Хронический лимфошшон

Прогноз

заболевания

во

многом зависит

от

распространенности патологи-

ческого процесса

характера отмеченных выше выявленных

больных хромо-

сомных

молекулярных изменений.

ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНЫЙ

ЛЕЙКОЗ

Одним

из

необычных вариантов хронического лейкоза является волосато-

клеточный лейкоз (лейкемия) (ВКЛ).

Она

описана Bouroncle

[и др.] в 1958 г.

Этиология неизвестна, хотя морфологические

клинические признаки очерче-

ны

довольно хорошо. Прежде всего, речь идет

панцитопении разной степени

выраженности, спленомегалии

инфильтрации костного мозга относительно

зрелыми лимфоцитами, имеющими необычно длинные выросты цитоплазмы.

Согласно данным иммунологических исследований,

ВКЛ —

болезнь В-лимфоци-

тов опухолевой природы,

при

которой лейкозные элементы

по

своему диффе-

ренцировочному

статусу

занимают промежуточное положение

между

таковыми

при

ХЛЛ и

плазматическими клетками больных

множественной миеломой.

До

последнего времени терапией выбора

ВКЛ

считалась спленэктомия. Однако

по-

сле введения

клиническую практику реаферона

отмеченных выше аналогов

пуринов ситуация

корне изменилась.

Эпидемиология. В

европейских странах

и в

США

на

долю

ВКЛ

приходится

лейкемий взрослых,

что в

переводе

абсолютные цифры составляет

600—800

вновь зарегистрированных случаев

в год. В то же

время

Японии

ВКЛ

встречается редко.

США среди больных

с ВКЛ

явно преобладают евреи-ашке-

нази,

а у

темнокожих

эта

патология крайне редка. Генетическая предрасполо-

женность

к ВКЛ не

известна, хотя имеются единичные наблюдения

встречае-

мости этого заболевания

нескольких членов одной семьи. Средний возраст

больных

на

момент постановки диагноза составляет

года,

хотя имеются

опи-

сания

случаев болезни

возрасте

и 20, и 80

лет. Соотношение мужчин

женщин

4:1.

Клинические проявления.

Течение

ВКЛ

медленное,

и его

начало устанав-

ливается

трудом. При обращении

врачу большинство пациентов предъявля-

ют жалобы

на

слабость

быструю утомляемость, чаще всего обусловленные

снижением

содержания гемоглобина. Кроме того,

могут

быть жалобы

на тя-

жесть

или

незначительные боли

левом подреберье, связанные

растяжением

капсулы селезенки. Реже поводом

для

обращения

врачу

служат

кровотечения

различной локализации, обусловленные тромбоцитопенией. Приблизительно

у четверти больных

с ВКЛ на

первое место

клинической картине выступают

инфекции,

что,

прежде всего, обусловлено нейтропенией.

У большинства больных имеет место увеличение размеров селезенки, кото-

рая

может выступать из-под реберного края более

чем на 5 см. В

противополож-

ность этому, гепатомегалия разной степени выраженности встречается только

трети пациентов.

отличие

от ХЛЛ,

лимфаденопатия

для ВКЛ не

характерна,

пальпируемые лимфатические узлы выявляются лишь

у 10 %

больных.

В то же

время

при

КТ

УЗИ увеличение размеров медиастинальных

(или) забрюшин-

ных лимфатических узлов отмечается

трети больных.

В отличие

от ХЛЛ,

инфильтрация негемопоэтических органов лейкозными

клетками

при ВКЛ

считается редкостью. Вместе

с тем

описаны поражения кожи,

мягких тканей, легких, плевры, брюшины

ткани молочных желез.

некото-

iui,.inmill:rn-iri|pin ж;пгчил

рых больных первым симптомом ВКЛ была внезапная потерн зрения, обуслон-

1енная

инфильтрацией лейкозными клетками капилляров сетчатки. Описано

Пкже

несколько

случаев

деструкции когтей, преимущественно бедренных.

Приблизительно

у 20 %

больных

ВКЛ регистрируются аутоиммунные ос-

южнения

виде кожных васкулитов, артралгий, артритов

узловатой эритемы.

Ошианы

также сочетания

ВКЛ с

системной склеродермией, полимиозитом,

\ пиковым периартериитом, нарушениями свертывания крови

остеолитиче-

кими дефектами. При этом

могут

быть обнаружены антитела

ядерной ДНК,

ргпматоидный фактор

циркулирующие иммунные комплексы.

целом отме-

чшный

выше аутоиммунный синдром может быть или первым признаком забо-

приания,

или развиваться на фоне длительно протекающего ВКЛ.

В то

же время,

м отличие

от

ХЛЛ, ВКЛ не свойственны ни аутоиммунные анемии, ни тромбоци-

гоиении.

Продолжительность жизни больных

ВКЛ колеблется

широких пределах.

Но

данным Bouroncle, наименьшая продолжительность заболевания составила

менее

года,

наибольшая —

года,

средняя равнялась

годам. Наиболее час-

|<|

непосредственной причиной смерти являются инфекции, обусловленные раз-

ит нем нейтропении

тяжелого агранулоцитоза.

Из

инфекционных осложнений заслуживают внимания пневмонии, абсцессы

мнгких тканей, парапроктиты

инфекции мочевыводящих путей. Причиной ин-

фекционных

осложнений, помимо грамположительной

грамотрицательной

микрофлоры,

являются микобактерии

инвазивные грибы, главным образом

[шла

Candida

Aspergilla,

Частое развитие микобактериальной инфекции

при

ПК

Л объясняется свойственной этому заболеванию моноцитопенией. Из

других

инфекций

заслуживают внимания болезнь легионеров, токсоплазмоз

листери-

111 Как

при

других

заболеваниях

выраженным иммунодефицитом,

больных

. ИКЛ все виды инфекции,

и в

первую очередь грибковые, склонны распростра-

миться

на

многие органы

ткани, включая легкие, селезенку, печень, почки,

лимфатические узлы,

приводить

развитию сепсиса. Отсрочка лечения инфек-

ции

больных

ВКЛ крайне опасна

связи

возможностью

их

быстрого рас-

iipin гранения из-за нейтропении

летальных исходов. Так, например, мотиви-

руемая незнанием данных бактериологического анализа одно- или двухдневная

отсрочка назначения антибиотиков

противогрибковых препаратов может

гать

для больного

ВКЛ роковой. Что касается ведения таких пациентов,

то

они,

помимо назначения антибиотиков

противогрибковых препаратов,

нужда-

ются

применении ИФ-а

гранулоцитарного

гранул оцитарно-макро фагаль-

КОГО

колониестимулирующих факторов.

В отличие

от

инфекционных осложнений, геморрагии при ВКЛ, несмотря

на

пыраженность тромбоцитопении, как правило, нетяжелые. Чаще всего речь идет

мгтехиях

на коже, склонности

умеренным десневым или носовым кровотече-

ниям.

В то же

время угрожающие жизни желудочно-кишечные кровотечения

иии

кровоизлияния

головной мозг им

не

свойственны.

ВКЛ часто сочетается

такими заболеваниями иммунной природы,

как

(in

темная склеродермия, полимиозит

узелковый периартериит. Описаны

гакже

сочетающиеся

ВКЛ нарушения свертывания крови

остеолитические

Мфекты.

Лабораторные

данные.

Приблизительно

половины больных имеет место

п.шцитопения

разной степени выраженности,

а у

других

регистрируется депрес-

сия

одного или

двух

pocncoi кроветворрния. Наряду i

этим,

некоторых

ентов с ВКЛ количество лейкоцитов в крови может превышать

10—20

- Iu*/j

Другие

лабораторные находки: повышение концентрации печеночных

Ф<'|)^^|

тов (19 %), азотемия (27 %) и гипергаммаглобулинемия (18 %), а не гииогц!

маглобулинемия, как у больных с ХЛЛ.

большинства

больных с ВКЛ в мазках крови, окрашенных по Гимзе, Ц^И

тифицируются типичные

«волосатые»

клетки (см. цв. вкл., рис. 12.2). Их ч

вариабельно и, как правило, невелико. Пунктат костного мозга у больных с ВЯ

получают с трудом. Лучшим же объектом для выявления

«волосатых»

КЛ1Н

являются трепанаты костного мозга.

Внешний

вид

«волосатых»

клеток довольно характерен. Их размер npi

зительно в 2—3 раза превышает таковой малого лимфоцита. Они содержат

K|>vi

лые, овальные, вдавленные или моноцитоподобные ядра. Эти ядра или располя

жены центрально, или смещены к периферии. Форма хроматина ядра петли<

\,\щ

или

сетчатая.

Ядрышки

различимы плохо или

отсутствуют.

Количество цитш

плазмы изменчиво, она серо-голубого цвета. Край цитоплазмы неровный, с ош

четливыми волосоподобными выпячиваниями и кружевными краями.

Ключевое место в диагностике ВКЛ занимают данные изучения биоптатя

костного мозга. У большинства больных они богаты

клеточными

элементами,

При

этом инфильтрация костного мозга лейкозными клетками может иметь

диффузный

или очаговый характер. В

случае

диффузной инфильтрации нор-

мальные ростки кроветворения не представлены, при очаговой — налицо остм

точный нормальный гемопоэз. Чтобы подтвердить диагноз ВКЛ, проводят цито

химическое исследование лейкозных клеток на тартарат-резистентную кислую

фосфатазу. Как правило, эта реакция позитивна у

всех

больных с ВКЛ, хотя со-1

держание позитивных клеток может быть изменчивым. Важным подспорьем

окончательной диагностике ВКЛ являются данные иммунофенотипирования

клеток

на СОЮЗ-антиген, который выявляется в клетках на фоне

других

В-клс

точных антигенов (CD19, CD20, CD22) в отсутствие экспрессии CD5.

Приблизительно

у трети больных с ВКЛ выявляются неслучайные хромо-

сомные нарушения. Чаще

других

в перестройках

участвуют

хромосомы 1, 2, 6,

11,19,

20 и, особенно, 5-й пары, которая может быть экстракопирована, инвер-

тирована или делегирована с вовлечением локуса 5ql3.

Диагностика и дифференциальная диагностика. При наличии у больно-

го спленомегалии, панцитопении и достаточного количества типичных волоса-

токлеточных лимфоцитов в крови или в костном мозге диагностировать ВКЛ

нетрудно. Помогает в постановке диагноза отмеченная выше реакция

лейкозных

клеток

на тартарат-резистентную кислую фосфатазу и выявление на их поверх-

ности

антигена CD103. Если же клинические и лабораторные признаки ВКЛ вы-

ражены неотчетливо, то его необходимо отграничить от таких хронических

лимфопролиферативных заболеваний, как типичный хронический лимфолей-

коз,

пролимфоцитарная лейкемия и некоторые виды зрелоклеточных лимфом.

Кроме

того, при наличии панцитопении необходимо проводить дифференциаль-

ную диагностику с В

-фолиево-дефицитными анемиями и миелодиспластиче-

ским

синдромом. При разграничении с пролимфоцитарной лейкемией

следует

учитывать, что ей более свойственен повышенный лейкоцитоз, чем

панцнтопе-

ния;

не характерны отмеченные выросты цитоплазмы, отчетливы ядрышки и от-

сутствует

позитивная реакция на тартарат-резистентную кислую фосфатазу. При

(сфицитных анемиях пуккпт КОСТНОГО МОЗГв

богат

эритроидными

ширными

элементами, а не лимфоцитами с отмеченными выше осо-

идр;1 it цитоплазмы. Наконец, при некоторых

видах

миелодиспла-

iiii

иидрома в костном мозге и (или) крови может быть увеличено со-

пг

1|>слых

бластных элементов, что для ВКЛ не характерно. При МДС

ни/1

лимфоцитов

другой.

Цитогенетические исследования обнаружива-

ли длинных плеч 5 и 7-й хромосом, транслокации и(3; 3), трисомии 8,

•

IMI'II.HI.IM

с ВКЛ не

свойственны.

•ни".

Поскольку у многих больных ВКЛ может иметь место индолент-

(ж\ до недавнего времени его длительно не лечили и в большинстве

ограничивались спленэктомией. Абсолютными показаниями к проведе-

медлительной терапии считались: 1) содержание гемоглобина в крови ме-

'i;

2) снижение количества тромбоцитов менее 50 х

/л;

3) снижение

itii нейтрофилов в крови менее 1 х

/л.

Кроме того, при решении во-

ачале терапии учитывалось также:

наличие в крови лейкоцитоза с большим содержанием патологических

клеток;

повторяющиеся инфекции;

нденомегалия с симптомами дискомфорта;

значительная лимфаденопатия;

аутоиммунный синдром с развитием васкулита;

поражение костей.

Поскольку ощутимого прогрессирования заболевания на протяжении не-

н.кпх лет не наблюдается лишь у 10 % больных, при использовании высоко-

н|и||гктинных лечебных препаратов лечебная тактика ведения больных с ВКЛ

пилась. В частности, основным показанием к лечению становятся не тяже-

1Ц.И-

клинические и гематологические синдромы, а сам диагноз ВКЛ.

Сшшнэктомия

до недавнего времени была единственным способом лечения

Выполнение этой операции, прежде всего, преследовало цель уменьшить

опухолевого

клона и ликвидировать свойственный ВКЛ синдром гипер-

- цинизма. При этом увеличение количества эритроцитов и нейтрофилов no-

спленэктомии имело

место

у 90 %

больных,

а тромбоцитов — у 75 %.

Имеете с тем приблизительно 10 % оперированных больных, в основном с ис-

|цдным лейкоцитозом и большим содержанием в миелограмме патологиче-

них клеток, к спленэктомии оказались нечувствительными. Кроме того, реци-

•uiiii.i

заболевания среди пациентов, успешно леченных спленэктомией, встре-

Шлись

не так редко.

В отличие от спленэктомии, лекарственная терапия ВКЛ до последнего вре-

мени

большого

успеха

не имела. Попытки применять кортикостероидные гор-

Моны

показали, что они были эффективны только в отношении устранения им-

мунологических осложнений. При этом длительная терапия глюкокортикоида-

МН

открывала

путь

инфекции, что при ВКЛ крайне нежелательно. Лечение

мтрбутином и циклофосфаном также способствовало

углублению

цитопении и

присоединению инфекции, не принося существенного улучшения большинству

больных. С

другой

стороны, использование гранулоцитарного и гранулоцитар-

но-макрофагального факторов роста, приводя к увеличению количества лейко-

цитов,

практически не оказывало влияния на течение самой болезни. Наконец,

ВОЗМОЖНОСТИ

ТраНСПЛаНТаЦИИ

КОСТНОГО

МОЗГа

СКЛОННЫХ

1Ш(|и'КЦ||ПИН|.1М

ложнениям

пожилых больных были весьма ограничены.

Началом современного периода лечения ВКЛ считается 1984 г.,

J. Quesada [и др.] получили 3 полные и 4 частичные ремиссии у 7 больны!

с ВКЛ, леченных натуральным человеческим лейкоцитарным интерфероном п

началу

1990-х

гг. высокая эффективность при ВКЛ натурального и рекпмби

нантного

ИФ-ос

была подтверждена многочисленными, в том числе многощ'Н

тровыми исследованиями. При этом было установлено, что эффективной и хо-

рошо переносимой лечебной дозой может быть ежедневное введение 3 млн Ml

В этом случае, начиная с 3-й недели, наблюдается постепенное увеличение кипи

чества тромбоцитов, а потом и лейкоцитов, что сопровождается снижением

крови количества патологически измененных лимфоцитов. Параллельно с :>тим

уменьшаются размеры селезенки. При достижении полной или частичной ре

миссии,

которые наблюдаются далеко не у

всех

больных, достигнутый эффгм

удерживается путем назначения 3 млн ME ИФ-а 3 раза в неделю. Побочные эф-

фекты

терапии ВКЛ интерфероном-а такие же, как при

других

заболеваниях.

Это гриппоподобный синдром с ознобом, повышение температуры тела да

38—40

°С, умеренные миалгии и оссалгии, которые легко снимаются приемом

парацетамола. В связи с выработкой антител к ИФ-а его эффективность у неко

торых больных снижается. В этом

случае

может быть рекомендована замена ре-

комбинантного

ИФ-а (роферона, интрона, реаферона) натуральным интерферо-

ном

(велфероном).

Еще более выраженный эффект при лечении ВКЛ был достигнут при введе-

нии

в клиническую практику аналогов пуринов — флударабина, пентостатина и

кладрибина, или леустатина. История их создания весьма поучительна. Как по-

казали

исследования

1970-х

гг., у трети детей с врожденными иммунодефицита -

ми,

обусловленными нарушениями лимфопоэза, имел место врожденный дефи-

цит аденозиндезаминазы. Данное обстоятельство подтолкнуло ученых на разра-

ботку искусственных блокаторов аденозиндезаминаз. Апробация их в клиниче-

ской

практике показала, что наибольшей эффективностью при ВКЛ обладают

кладрибин и пентостатин. Оптимальной дозой пентостатина при ВКЛ является

4 мг/м

2 раза в месяц. При этом полные ремиссии удается получить у

64—89

больных, а общая эффективность близка к

95-100

даже

у ранее леченных па-

циентов.

По данным многоцентровых исследований, 5-летняя выживаемость

больных, леченных пентостатином, составляет

90—92

%, причем большинство

из

них

живут

без рецидива заболевания от 5 до 8 лет.

Кладрибин

(леустатин), или 2-дезоксиаденозин, стали использовать в лече-

нии

ВКЛ позднее. Исследования показали, что ремиссию заболевания после

проведения одного курса кладрибина (0,1 мг/кг в сутки в течение 7 дней) можно

получить у

95—100

% больных, в том числе резистентных к предыдущей тера-

пии.

Однако окончательного излечения заболевания, по данным изучения оста-

точной болезни, ни с помощью интерферона-а, ни с помощью аналогов пуринов

достичь не удается. Одной из возможных причин резистентности может быть

сохранение клона

опухолевых

клеток в селезенке. Исходя из этих соображений,

нельзя

исключить, что временно отодвинутая на второй план интерфероном-а

аналогами пуринов спленэктомия снова найдет свое место в терапии этого

необычного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

7. /;'. |и др.|. Некоторые биологические маркеры как прогностические факторы

I'lfCKoro лимфолейкоза при современной терапии // Вестник гематол. — 2005. —

С. 9 18.

Попкшш М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии

ичспчио лимфолейкоза // Гематол. и трансфузиол. — 2006. — Т. 51, № 2. -

М.

Клиническая

онкогематолошя / под ред. М. А. Волковой. — М. : Медицина, 2001. -

Чунжкая

С. А.,

Морозова

В. Т.,

Погтарь

М. Е. Лабораторная диагностика лейкозов. -

Губернская медицина, 1999. — 86 с.

Никитин В. Ю.,

Цыган

В, Н.,

Богданов

А, Я. Иммунофенотипический анализ в диффе-

11'п.ной диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний (обзор ли-

м|>м\р1,|) // Вестник гематол. — 2005. — Т. 1, № 4. — С. 46—56.

Гумшодство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. - М. : Ньюдиамед,

Г. 2. - 228 с.

Hynlj.

С,

Stilgenbauer

S.,

Flinn

I. W. Chronic lymphocytic leukemia//Hematology (Amer.

llematol. Educ. Program). - 2004. - P. 163-183.

Dvarden

C. E. [et al.]. High remission rate in T-cell prolymphocytic leukemia with Cam-

riii. ill//Blood. - 2001. - Vol. 98. - P.

1721-1726.

Oigkiero

G. CLL

biology

and prognosis // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Pro-

r.i.mi). - 2005. - P.

278-284.

iribbenj.

Salvage

therapy for CLL and the role of stem cell transplantation // Hemato-

|пцу (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program.). - 2005. - P. 292-298.

Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia (CLL)

first

line treatment // Hematology (Amer.

|ni

llcmatol. Educ. Program). - 2005. - P. 285-291.

llumblin

T.J. [et al.]. Unmutated Ig V gene are associated a more

aggressive

from of chro-

nli lymphocytic leukemia // Blood. - 1999. - Vol. 94, № 6. - P.

1848-1854.

Hematology

Basic

Principles and Practice. — 3

ed / Eds. R. Hoffman, E. J. Benz,

| I Shatt'l [et al.j. - New

York,

Edinburgh, London, Melbourne, Tokyo: Chirchill Livingston

(in

.. 2000. -

2369

Keating

M.J. [et al.]. Campath-IH treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients

foi whom at least one prior chemotherapy regimen has

failed

//J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol.

205-213.

Keating

M. J. [et al.]. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-IH) in patients who

have tailed fludarabine: results of a

large

international study // Blood. — 2002. — Vol. 99. -

f, 3554-3561.

Keating

M.J. [et al.]. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyc-

lupliosphamide, and rituximab as a initial therapy for chronic lymphocytic leukemia //J. Clin.

Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 4079-4088.

Stilgenbauer

S.,

Dohner

H. Campath-lH-induced complete remission of chronic lymphocy-

iii leukemia despite p53 gene mutation and resistaance to chemotherapy // N. Engl. J. Med. -

-•1102. - Vol. 347. - P. 452-453.

Stilgenbauer

S.,

Dohner

H. Campath-lH-induced complete remission of chronic lymphocy-

iit leukemia despite p53 gene mutation and resistaance to chemotherapy // New Engl.

J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P.

452-453.

Wierda

W. [et al]. Chemoimmunotherapy with fludarabine, Cyclophosphamide, and rituxi-

mab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia //J. Clin. Oncol. - 2005. -

Vol. 23. - P. 4070-4078.

Глава

13.

ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ГЕМ0БЛАСТ03Ы

Особую группу хронических лимфопролиферативных заболе

ваний

В-клеточной природы представляют парапротеинемические гемобласто-

зы.

Сюда

входят

множественная миелома, макроглобулинемический гемобла-

стоз (болезнь Вальденстрема)

болезни тяжелых цепей.

13.1.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Множественная миелома (ММ)

— это

часто встречающаяся опухоль

из зре-

лых, слабо пролиферирующих плазматических клеток, которые преимуществен-

но

располагаются

костном мозге

(см. цв. вкл., рис.

13.1).

Они

ответственны

за

выработку моноклоновых иммуноглобулинов, остеопороз

деструкцию костей.

В настоящее время

ММ

рассматривают

как

своеобразную иммуноглобулинсек-

ретирующую лимфому

первоначальной локализацией

костном мозге

(Анд-

реева

Н. Б.,

Балакирева

Т. В„

2003). Продуцируемые миеломными клетками

па-

рапротеины идентифицируются

при

электрофорезе белков сыворотки крови

мочи,

а еще

лучше методом иммунофиксации

(см. цв. вкл., рис.

13.2).

У трети первично выявляемых больных миелома диагностируется случайно

на

этапе обследования

по

поводу заболеваний,

не

имеющих никакого отноше-

ния

ММ.

другой

стороны,

трети пациентов наличие

ММ

устанавливают

только

на

этапе появления патологических переломов. Множественная миело-

ма

некурабельное заболевание.

Успех

терапии, причем кратковременный,

достигается только

половины леченых пациентов,

медиана выживаемости

не

превышает

3 лет.

Смертность

от

ММ составляет

18 %

смертности

от

всех

гемато-

логических опухолей.

Эпидемиология.

Множественная миелома является самой частой

опухолью

костей

взрослых.

США

ее

частота составляет

3—4

случая

на 100 000

населе-

ния

имеет тенденцию

увеличению.

На

долю ММ приходится

1 %

всех

опухо-

лей

и 10 %

заболеваний крови опухолевой природы. Болеют

ею

преимуществен-

но

пожилые люди, чаще мужчины. Средний возраст больных

момент поста-

новки

диагноза равняется

годам. Вместе

с тем

часть больных

ММ

(до 3 %)

могут

быть моложе

40 лет.

Достоверных сведений

возможности развития

ММ

у детей

нет.

Замечено,

что у

белых американцев

ММ

встречается

в 2

раза реже,

чем

негров.

Она

редко выявляется также

переселенцев

из

азиатских регио-

нов.

При

этом создается впечатление,

что

риск заболевания существенно выше

среди групп населения

низким социально-экономическим статусом.

Миология.

Точная причина ММ пока не нпы. Наследственная природа за-

мш

сомнительна,

хотя

изредка

она

встречается

у членов одной и той же

и.

последнее время высказываются мнения о воздействии радиации, ин-

нроиания

нирусом герпеса 8, работы с нефтепродуктами, хотя убедительных

it пользу всех этих концепций получено крайне мало. Увеличенный риск

тин

отмечен у рабочих сталелитейной промышленности, у контакти-

гншшх i древесной пылью, а также у фермеров и садоводов, имеющих контакт

гнидами, в частности с ДДТ. В частности, было установлено, что ДДТ име-

гкжннинть

накапливаться в экосистемах и поэтому обнаруживает токсине*

| фекты у многих позвоночных. Из

других

факторов риска ММ рассматри-

пожилой возраст и избыточная масса тела.

Им

ми сштика.

Ввиду

низкой митотической активности миеломных клеток

•м пгГюльшого содержания в костном мозге обследуемых больных использо-

ггандартных методов цитогенетического исследования выявляло патоло-

гии> хромосом лишь у 20 % больных. В то же время с помощью современного

INII

метода (флюоресцентной in dty гибридизации), дополненного одновременным

ришиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION) поврежде-

нии

хромосом обнаруживаются у подавляющего числа пациентов (Guttierez

|> i

iil.|,

2000). Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслужива-

Hvi ниимания транслокации t(ll;14)(ql3;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32)

(<»;

14) (p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуногло-

Пушмов в локусе

14q32.

Из

других

хромосомных изменений заслуживают вни-

ин

транслокации, затрагивающие локус Ilql3, в котором расположен ген

i N1)1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с располо-

нгмиым

здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также делеции 17р.

Кик

показано с помощью иммуноцитохимии, Dl-циклин выявляется у трети бо-

IM.III.IX

с ММ. Его концентрация коррелирует с наличием в клетках транслокации

! I;14)(ql3;q32) и со степенью зрелости миеломных клеток.

Анализ полученного материала показал, что самая распространенная пере-

ройка локуса IgH при ММ связана с транслокацией t(ll;14)(ql3;q32). Спомо-

щью FISH-метода она обнаруживается у 20 % больных с ММ, в 15 % случаев

мипоклоновой

гаммапатии нераспознанной важности и в 30—35% случаев

ичлшоклеточных лейкемий. Как было отмечено раньше, эта транслокация ха-

рактерна также для клеток лимфомы зоны мантии, однако молекулярные

меха-

низмы

поломки разные. При лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разры-

и,|

в локусе

14q32

является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время

как

при ММ ломается switch-регион IgH. В результате реципрокной транслока-

ции

энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах 11 и 14-й хромосом,

что приводит к нарушению регуляции сразу

двух

протоонкогенов. Этими прото-

онкогенами являются

CCND1

(PRAD1, Bel) на деривате 14-й хромосомы, а так-

же потенциальный онкоген Myeov

{myeloma

overexpressed

gene)

на деривате

11 -й хромосомы. В итоге этой транслокации происходит экспрессия или гипе-

р:жспрессия Dl-циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цик-

ла на этапе G1-S (Зубашова Е. И.,

Обухова

Т. Н., 2006). Интересно, что больные

транслокацией t(ll:14) значительно моложе пациентов с другими изменения-

ми

кариотипа. У них ниже содержание моноклонового протеина (менее 10 г/л)

реже развиваются экстрамедуллярные плазмоцитомы (Fonseca R. [et al.j,

2004). В то же время средняя выживаемость достоверно не отличается от тако-

НОЙ

ОСТвЛЬНЫХ боЛЬНЫХ

ММ.

ДРУГОЙ СТОРОНЫ,

ПрОТНОСТИЧП

kit

IlKwiai

ятным

при ММ считается наличие в карнотит

опухолевых элементов

ных нарушений хромосом 13-й пары (Fonseca R. |et al.|, 2002).

Иммунофенотип.

Наиболее важным маркером миеломных клеток ^

CD138 (синдекан-1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием

экспрессии

CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаружив

также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормаль

плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессии заболевании и

рецидивов, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают актинии

экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных с ММ моря

выявляться два варианта плазматических клеток, различающихся по уровни

экспрессии

антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD13N»,

CD38+,

CD56+,

CD40+ и CD19-. Второй вариант - CD138+,

CD38+.

CD4()i и

CD19-,

но

CD56±.

По мере же прогрессировать заболевания нарастает :жс* I

прессия

антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фепо

тип

CD138+,

CD38+,

CD56+,

CD28+,

CD19- при

CD56+.

Что касается фенотипе

клеток

при плазмоклеточной лейкемии, он следующий:

CD20+, CD28+,

CD.S6 |

(Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2003).

Патобиология и патогенез. Хотя представление о ММ как об опухолевом

заболевании В-лимфоцитов сформировалось давно, происхождение злокачест-

венных клеток до последнего времени оставалось тайной. По современным

представлениям, они возникают из клеток фолликулярных центров в

результат?

одного или нескольких экзогенных стимулов, повреждающих их ДНК и пару

шающих нормальную дифференцировку. В

результате

этих влияний в клетках

образуются различные нарушения хромосом, отмеченные выше. Речь идет как

об отдельных неслучайных повреждениях генома, так и об их сочетаниях с уве

личением в клетках количества хромосом 3, 5, 7,

9,11,15

и 19-й пар или, наобо

рот, с потерями из кариотипа 8,

13,14-й

и X хромосом. Образующиеся в лимфа

тических

узлах

патологические клетки поступают в костный мозг, где они при

липают к стромальным элементам. В

результате

этого стромальные элементы и

сами миеломные клетки начинают продуцировать в повышенном количестве

ИЛ-6,

который, по последним данным, является паракринным и аутокринным

фактором

роста самих миеломных клеток. Далее, по мере прогрессирования за-

болевания,

к стимуляции миеломных клеток подключаются и

другие

цитокины

(Berenson, 2000), секретируемые стромальными и костными элементами в усло-

виях прилипания к ним миеломных клеток. К ним относятся: гранулоцитар-

но-макрофагальный

колониестимулирующий фактор, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5 и др.

Так,

синтезируемый миеломными клетками ИЛ-lp в норме не определяется.

Вместе с тем он играет главную роль в процессах молекулярной адгезии, стиму-

лируя паракринную продукцию таких молекул межклеточной, эндотелиаль-

но-лейкоцитарной

и васкулярно-клеточной адгезии, как ICAM, ELAM и

VCAM.

Кроме

того, он активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Наконец, ИЛ-1р

обеспечивает диссеминацию миеломных клеток, а также их контакт с клетками

стромы и сосудами. Как основной компонент ИЛ-lfi

входит

в состав остео-

класт-активирующего фактора (ОАФ), включающего

TNFp,

TNFa,

металлопро-

теаз-1,

-2, -9, а также паратиреоидоподобного протеина и макрофагального

la-белка. В то же время

другие

цитокины (интерферон-у, ИЛ-4 и ИЛ-6) способ-

ны

ингибировать рост миеломных клеток. Как было неоднократно показано,