Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

сип,

у 17 % -

частичная,

у 8 % -

минимальный

ответ

(Richardson

[et al.|.

ни

•) кроме того,

у 24 %

других

пациенток Пила констатирована стабилизация

опухолевого

процесса.

целом

по

группе медиана продолжительности ответа

составила 12 мес, а

медиана общей выживаемости

— 16,4 мес.

Неплохие

результаты

были получены

при

лечении резистентных пациентов

ММ с

помощью триоксида мышьяка (Trisenox). Механизм

его

действия связы-

н.ппг

торможением деления

опухолевых

элементов, индукцией апоптоза

и бло-

кировкой

ангиогенеза. Первые исследования были проведены

у 14

больных

III стадией

ММ,

опухолевые

элементы

которых имели прогностически небла-

гоприятные повреждения хромосомы

13-й

пары.

результате

положительный

•ф(|)гкт

был

отмечен

у 3

пациентов, причем

у 2 в

течение

полугода

сохранялась

редукция парапротеина.

другом

исследовании,

где

триоксид мышья-

i..i использовали

комбинации

аскорбиновой кислотой, объективный

ответ

in.in зарегистрирован

у 48 %

пациентов,

а у 38 %

была отмечена стабилизация

мполевания (Anderson

J. E. [et al.],

2001).

Поскольку

больных

с ММ в

патологический процесс часто вовлекаются

Res онкогены, которые активируются фарнезилтрансферазой, ожидалось,

что

блокада

этого фермента зарнестрой может

дать

положительный эффект. Дейст-

иигельно, использование этого первого блокатора фарнезилтрансферазы

при

продвинутых стадиях

ММ

позволило добиться стабилизации процесса

у 62 %

Вольных

(Santucci

[et al.],

2003).

В заключение хочется остановиться

на

возможности использования

при ле-

чении

ММ

принципов системной энзимотерапии (вобэнзим, вобэ-мугос

Е, фло-

РСнзим),

которая позволяет корригировать

крови содержание таких биологи-

Чески

активных веществ,

как ИЛ-6,

растворимые рецепторы ФНО-ос

и др.,

целом способствовать усилению эффекта противоопухолевой терапии.

Сопроводительная терапия.

Неотъемлемой частью лечения

ММ

является

Герапия

поддержки.

Она

включает инфузионно-дезинтоксикационную, гемо-

компонентную

противорвотную терапию, применение препаратов

для

купиро-

иния

оссалгического синдрома

нормализации фосфорно-кальциевого обмена,

.штибактериальную терапию

использование колониестимулирующих факто-

ров.

Поскольку

все эти

разделы подробно освещены

недавно вышедших моно-

графиях

руководствах (Андреева

Н. Е.,

Балакирева

Т. В.,

2003; Бессмель-

цев С. С,

Абдулкадыров

К. М.,

2004),

также освещаются

специальных

главах

и.к

гоящего руководства, здесь ограничимся лишь кратким освещением некото-

рых

из

этих вопросов.

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится

по об-

щим

правилам

подбором антибиотиков

под

контролем

результатов

посевов

крови,

мочи, мокроты

и др.

Предпочтение

лечении отдается цефалоспоринам

111

и IV

поколения (фортум, максипим), карбапенемам (тиенам, меронем)

и «за-

щищенным» пенициллинам широкого спектра действия (тазоцин).

По

мере

не-

обходимости применяют ванкомицин

нетромицин.

При

этом антибактериальная

терапия нередко сочетается

противогрибковой (низорал, дифлюкан, дифен).

Для профилактики рецидивирующих инфекций

больных

иммунодефицитом

используют пероральные фторхинолоны, макролиды (кларитромицин, азитро-

мицин)

производные сульфаниламидов (септрин, бисептол). Оправдано также

применение высоких лечебных

доз

иммуноглобулина.

другой

стороны, крайне

i и.111.i 1,1

11,1[),111|>ип:и1н:мичт,ки(;

IUMUDII.H.IU

нежелательно при ММ использовать такие нефротоксические препараты, до

гентамицин, стрептомицин, канамицин и некоторые

другие.

Лечение почечной недостаточности включает

диету

с ограничением количе-

ства белков до 0,5—1 г/кг в сутки, обильное питье, ощелачивание, использонл

ние

диуретиков, противоазотемических препаратов (гемодез, кофитол,

леспе

нефрил),

анаболиков и энтеросорбентов. Бессолевая диета не рекомендуется.

В то же время показаны повторные сеансы плазмафереза, гемосорбции, а в тя

желых

случаях

и гемодиализа. Если хроническую почечную недостаточность в

течение 1—1,5 месяцев купировать не удается, то оправдан перевод таких боль-

ных на хронический гемодиализ, и

даже

на трансплантацию почки. Для лечения

тяжелой анемии используют трансфузии эритроцитарной массы и эритропоэтим

(рекормон).

Синдром повышенной вязкости, так же как кровоточивость при высокой ги-

перпротеинемии и нормальном количестве тромбоцитов,

лечат

плазмаферезом.

Для ликвидации гиперкалыдиемии, помимо плановой цитостатической и гормо-

нальной

терапии, используют гидратацию больных, форсированный диурез фу-

росемидом

(20—40

мг 3 раза в день), внутривенное введение бифосфонатов

лечебную физкультуру.

Торможение остеолиза осуществляют: а)

путем

проведения противоопухоле-

вой терапии; б) непосредственным воздействием на остеокласты (бифосфона-

ты);

в) нормализацией нарушенного фосфорно-кальциевого обмена (кальцито-

нин,

миокальцик).

На

сегодняшний день самыми эффективными препаратами в плане умень-

шения

остеолиза являются бифосфонаты. Они являются аналогами пирофос-

фата, имеющего высокое сродство к кальция фосфату. Широко распространен-

ными

представителями группы бифосфонатов являются бонефос (клодронат),

аредия (памидронат), зомета (золедронат) и бондронат (ибандронат). Главное

фармакологическое действие

всех

бифосфонатов — ингибирование резорбции

кости

путем

предохранения от растворения кристаллов гидроксиапатита и не-

посредственного снижения в пораженной кости количества и активности ос-

теокластов. В

ходе

многочисленных исследований было установлено, что би-

фосфонаты:

— обеспечивают эффективную защиту костной ткани;

— быстро купируют оссалгический синдром;

— задерживают появление новых очагов костной деструкции;

— подавляют прогрессирование деструктивного процесса в костях скелета;

— сокращают

частоту

патологических переломов костей;

— быстро нормализуют содержание кальция и фосфора в сыворотке крови

уменьшают их потерю с мочой;

—

улучшают

качество жизни больных.

Главным достижением современной терапии ММ стало явное улучшение ка-

чества жизни больных, а также то, что треть из них

живут

дольше 5 лет. Про-

гноз заболевания, как правило,

лучше

у молодых пациентов, чем у пожилых,

особенно в

случаях

маркирования

опухолевых

элементов отмеченной выше

транслокацией t(ll;14)(ql3;q32). В то же время при отсутствии эффекта от про-

водимой терапии и наличии признаков плохого прогноза показана транспланта-

ция

костного мозга или циркулирующих в крови стволовых клеток,

чему

посвя-

щена отдельная глава данного руководства.

13.2.

МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ ВАЛ ЬД

СТРЕМА

Макроглобулинемический гемобластоз,

или

макроглобулинемия Вальденст-

[)CM:I

(MB), впервые

был

описан шведским иммунологом Жаном Вальденстре-

мом

(|.

Waldenstrom)

в 1944 г. и

назван

его

именем. Несмотря

на

шестидесяти-

летнюю историю изучения, точного определения этой нозологической формы

mi.

Поскольку синтез моноклонового IgM-протеина встречается

при

несколь-

ких патологиях,

это

дает

основания исследователям рассматривать MB

как

част-

ным

случай IgM-секретирующих лимфопролиферативных заболеваний,

куда

нходят

IgM-секретирующие лимфомы,

IgM-MM.

Эпидемиология.

Болезнь Вальденстрема встречается

в 7—10 раз

реже,

чем

ММ.

На ее

долю приходится около

2 %

всех

гемобластозов. Средний возраст

пильных составляет

года.

Мужчины болеют чаще.

В то же

время наличие

это-

го заболевания

людей моложе

40 лет

считается казуистикой.

Этиология.

Причины развития

остаются неясными. Обсуждается вклад

развитие заболевания генетической предрасположенности, радиационных

воз-

действий

химических мутагенов, хотя никаких серьезных доказательств

пользу этих утверждений

нет.

Патобиология.

Морфологический

субстрат

может быть различным.

()бычно

цитологических препаратах доминируют крупные лимфоциты

выра-

женным

ободком плазматизированной цитоплазмы,

что

напоминает волосато-

клеточный лейкоз. Наряду

этим обнаруживается значительное количество

мо-

иоцитидных клеток

обычных малых лимфоцитов, встречаются тучные клетки.

Н половине случаев содержание плазматических клеток

мазках может быть

увеличено

до

10—20

%. С

другой

стороны,

некоторых пациентов

MB картина

костного мозга

не

отличима

от

таковой при

ХЛЛ.

При гистологическом исследо-

•ании

костного мозга

/з

больных имеет место диффузная лимфоидно-плазмо-

гитарная инфильтрация,

остальных примесь лимфоцитов

плазмоцитов

и пе-

реходных тучных клеток регистрируется

на

фоне полиморфной картины костно-

го мозга.

Для

МБ характерны утолщение сосудов, плазматическое пропитывание

их стенок

скопление белковых масс

как вне

сосудов,

так и

внутри них.

отли-

чие

от

ММ, встречается выраженный фиброз стромы костного мозга.

Хромосомная патология.

Цитогенетических исследований клеток

при MB

проведено немного. Спектр выявленных изменений хромосом довольно широк.

Из

численных изменений кариотипа заслуживают внимания изменения хромо-

сом

10,11,12

и 20-й

пар.

В то же

время структурные изменения прежде всего

за-

трагивают хромосому

14-й

пары, которая,

как

известно, является носителем

ге-

нов

тяжелых цепей иммуноглобулинов.

Лабораторные

данные.

начале заболевания анализ крови может быть

нормальным.

Позднее формируется более

или

менее выраженная анемия,

свя-

занная

железодефицитом. Может выявляться лейкопения

нейтропенией

или

умеренный лейкоцитоз.

формуле крови изменений может

не

быть. Редко

пре-

обладают лимфоциты

или

представлен абсолютный моноцитоз.

По

мере

про-

грессирования заболевания выявляется выраженная тромбоцитопения. СОЭ

мо-

жет быть резко увеличена, хотя

в 15 %

наблюдений

она не

превышает

30 мм/ч.

В пунктате костного мозга обнаруживается увеличенное содержание лимфоци-

тов, нередко

плазматизированной цитоплазмой,

увеличение доли

(до 10—

плазматических клеток.

сыворотке крови выявляется парапротеинемия

(см.

цв.

вкл., рис. 13.2).

На

электрофорстрамме обнаруживается М-градиент,

ОТ-

НОСЯЩИЙСЯ

классу патологического иммуноглобулина

(PIgM),

а в

моче

—

белок Бене-Джонса, хотя содержание

его

невысоко (менее

г/сут).

Количество

нормальных иммуноглобулинов снижается,

но

меньше,

чем при

ММ.

трети

больных

крови можно выявить повышенное содержание

микроглобул

на,

у большинства пациентов повышена концентрация С-реактивного белка. Боль-

шинство лимфоплазмоцитоидных клеток обнаруживают

на

своей поверхности

цитоплазме IgM. При иммунофенотипировании

эти

клетки экспрессируют

ан-

тигены

CD19,

CD20, CD22

CD79a,

но

могут

быть также

CD5+

CD10+

позитивными.

В то же

время антиген CD38

экс

премируется

на них

хуже,

чем

при

ММ,

Иммунохимический анализ белков сыворотки крови и мочи

выявляет

ряд особенностей. Во-первых, сборка

IgM при MB

идет неправильно.

отличие

от нормальных пентамерных молекул, здесь

могут

быть выявлены смешанные

разных соотношениях моно-,

ди-,

три-

тетрамерные IgM. Кроме того, опре-

деляются свободные легкие цепи, создающие основу

для

образования белка

Бенс-Джонса.

Частота протеинурии Бенс-Джонса колеблется

от 55 до 80 %. При

этом количество белка

моче редко превышает

200

мг/сут,

а у 40 %

пациентов

он

даже

отсутствует.

Если

же

использовать более чувствительный метод имму-

ноизотахоэлектрофореза,

то

протеинурию Бенс-Джонса можно найти

всех

об-

следованных.

Клиническая картина. В

целом

для

МБ более свойственно хроническое

те-

чение

медленной динамикой развития симптомов или

даже

многолетним

бес-

симптомным

периодом. Выделяют

три

стадии заболевания:

бессимптомную;

2) медленнопрогрессирующую

продолжительностью жизни более

5 лет;

3) быстропрогрессирующую

продолжительностью жизни

до 2,5 лет.

Клиниче-

ские

проявления,

одной стороны, обусловлены накоплением

костном мозге,

печени,

селезенке

лимфоузлах продуцирующих патологический

IgM

лимфоид-

ных элементов,

другой

— наличием

сыворотке крови этого PIgM,

а в

моче

—

белка Бенс-Джонса (табл. 13.5).

Характерным признаком

считается усиленная кровоточивость

без

тром-

боцитопении,

обусловленная гиперпротеинемией, резким повышением вязкости

крови,

замедлением кровотока, тромбозами, стазами

разрывами мелких сосу-

дов. Кроме того,

за

возникновение кровоточивости может быть ответственно

тромбоцитарное звено гемостаза, пусковым механизмом которого выступает

та

же гиперпротеинемия

макроглобулинемия.

частности,

функциональной

неполноценности

тромбоцитов приводит окутывание

их

«муфтой»

белка,

что

способствует

нарушению агрегационно-адгезивных свойств тромбоцитов,

реакции

освобождения пластинрчного фактора,

и др.

Наиболее типичны крово-

течения

из

слизистых оболочек носа

десен,

не

нуждающиеся

симптоматиче-

ской

медикаментозной коррекции

купирующиеся

процессе проведения плаз-

мафереза

и (или)

адекватной цитостатической терапии.

В то же

время кровоте-

чения

из

ЖКТ

после

хирургических вмешательств

не

характерны.

Вязкость крови увеличивается

большинства больных, хотя клинически

синдром гипервязкости проявляется только

15—20

Поскольку

этих паци-

ентов увеличивается объем плазмы крови

нарастает внутричерепное давление,

могут

быть головные боли.

Из

других

симптомов заслуживают внимания

го-

ловокружение, нарушение зрения, повышенная кровоточивость

изменение

Таблица 13.5

Частота

встречаемости

основных симптомов у пациентов с бопвзнью

Вальденстрема

{Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2003)

Симптом

Лимфоидная

(лимфоидно-плазмоклеточная)

инфильтрация

костного

мозга

Увеличение

размеров периферических лимфатических узлов

Увеличение

размеров селезенки

Увеличение

размеров печени

Гиперлейкоцитоз

(> 9 х 10

/л)

Абсолютный

лимфоцитоз

Анемия

(при нормальном содержании железа в сыворотке

крови,

отсутствии

гемолиза):

90—120

г/л

90 г/л

Тромбоцитопения

(< 1D0 ж 10

/л)

Гиперпротеинемия

(> 90 г/л)

Увеличение

СОЭ (> 30 мм/ч)

М-компонент

при электрофорезе на бумаге/а агаре

Моноклоновый

IgM

Белок

Бенс-Джонса в моче (по данным

иммуноэлектрофореза)

Повышение

вязкости

крови:

^8мПАС

10 «ПАС

Клинические

проявления повышенной вязкости

Кровоточивость

(без

тромбоцитопении)

lgM-ретинопатия

Снижение

массы тела

Периферическая

нейропатия

Артралгии,

артропатии

Кожный

зуд

Остеодеструкции

Снижение

содержания железа е сыворотке

крови

Частота,

100

4,8

12,8

71/100

100

47,5

40,4

2,4

25,5

психики. В связи с развитием анемии и гипервязкости, увеличением объема

плазмы крови может развиться хроническая сердечная недостаточность. По

сравнению с ММ и другими IgM-секретирующими лимфоидными опухолями,

синдром повышенной вязкости при MB обусловлен циркуляцией в сосудистом

русле

больших пентамерных молекул PIgM и (или) их агрегатов с другими бел-

ками

крови. Он появляется раньше, встречается чаще, а протекает тяжелее. При

этом у 60 % больных диагностируется макроглобулинемическая ретинопатии

(расширенные, «сосископодобные» вены, геморрагии и отек соска зрительного

нерва).

Из-за появления криоглобулинемии у этих пациентов

могут

наблюдать-

ся

синдром Рейно, артралгии, геморрагии на коже, периферическая нейропатия,

нарушение функции печени и почечная недостаточность. При объективном и

инструментальном исследовании, включая УЗИ и КТ, у 40 % больных может

быть выявлено увеличение размеров лимфоузлов и селезенки. Кроме того.

опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться

легких, желудочно-кишеч-

ном

тракте

коже.

Периферическая

сенсорная нейропатия

диагностируется

у 5—10 %

паци-

ентов

MB. Основные

ее

проявления

—

нарушение тактильной

болевой

чувст-

вительности

по

типу

«перчаток»

«носков»

парастезии. Морфологическим

суб-

стратом

для

развития этого синдрома является лимфоидно-плазмоцитарная

ин-

фильтрация нервных волокон, амилоидоз

отложение PIgM,

основном к-типа,

в эндо-

периневрии. Возможны

другие

механизмы повреждения нервных

во-

локон,

все из

которых,

так или

иначе, приводят

к их

демиелинизации.

Гемолитическая анемия с Холодовыми агглютининами

встречается

приблизительно

у 2 %

больных

МБ. Основой

ее

формирования является высо-

кое содержание

крови больных полных агглютининов, максимально активных

при

температуре

-4 °С, но

проявляющих свое действие

диапазоне

от —30 до

°С, а

иногда

даже

при 37 °С. Эти

антитела направлены против

I или

(реже)

i-антигенов оболочки эритроцитов.

клиническую картину такой анемии

вхо-

дят синдром

Рейно,

акроцианоз, холодовая крапивница, панагглютинация эрит-

роцитов

высокая СОЭ.

Как

правило,

эти

симптомы возникают

при

охлажде-

нии,

когда титр

Холодовых

антител особенно высок (более

1 :

2000).

Здесь

сле-

дует

отметить,

что у

здоровых людей

холодовые

IgM-гемагглютинины

преимущественно относятся

к-типу,

а их

титр

не

превышает

1 : 64.

Нефропатия.

Клинические проявления нефропатии

при МБ

выражены

меньше,

чем при ММ, что

обусловлено низким уровнем секреции белка

Бенс-Джонса. Почечная недостаточность нетипична, амилоидоз редок.

отли-

чие

от

ММ,

патологический процесс преимущественно вовлекается клубочко-

вый аппарат почек,

а не

строма.

Диагностика МБ

является непростой задачей.

большинства больных

с МБ диагностируется

на

этапе осложнений, связанных

синдромом гипервяз-

кости, криоглобулинемии, гемолитической анемии

Холодовыми агглютинина-

ми,

периферической нейропатией, амилоидозом, нефропатией

кровотечения-

ми.

Практически

для

распознавания этой патологии необходимы

два

критерия:

1) морфологическое доказательство избирательной лимфоидной инфильтрации

в костном мозге;

наличие

больных моноклоновой макроглобулинемии.

Для

выявления белковой патологии кровь

для

анализа должна быть собрана, транс-

портирована

фракционирована

при

температуре

37 °С.

Поскольку исследова-

ние

пунктатов костного мозга (из-за фиброза стромы)

не

всегда

информативно,

для постановки диагноза

МБ

предпочтительнее использовать данные трепано-

биопсии.

При

этом веским аргументом

пользу

МБ

будет

наличие

костном

мозге лимфоидной инфильтрации костного мозга, сочетающейся

гиперпродук-

цией

PIgM.

Важную

роль может сыграть выявление

моче белка Бенс-Джонса,

однозначно указывающего

на

опухолевую

природу найденного лимфоидного

инфильтрата.

Дифференциальную диагностику

болезни Вальденстрема проводят

с мо-

ноклоновыми гаммапатиями нераспознанной важности, иммуноглобулинсекре-

тирующими лимфомами

ММ. При этом

следует

помнить,

что

главными харак-

теристиками МБ являются инфильтрация костного мозга лимфоплазмоцитоид-

ными

клетками

при

высоком содержании

крови

IgM.

В отличие

от

МБ,

больных

с IgM

миеломой

могут

выявляться деструкция

костей, высокое содержание кальция

крови

инфильтрация костного мозга

типичными плазматическими клетками,

а не

лимфоплазмоцитарными.

При

lgM-секретирующих лимфоплаямоцитарных

лимфомах патологический

Процесс

начинается

не в

костном мозге,

а в

лимфатических

узлах,

селезенке

Г, Д., I костный

мозг поражается вторично,

а при MB —

наоборот.

Лечение.

Поскольку заболевание имеет спокойное течение,

прогрессирует

райне медленно, спешить

назначением специфического лечения

не

стоит.

По-

.11,шием

назначению лекарственных средств является наличие выраженных

клинических признаков заболевания

или

отчетливая динамика нарастания

ко-

личества PIgM.

Для

устранения синдрома гипервязкости, криоглобулинемии,

ге-

молитической анемии

Холодовыми агглютининами

периферической сенсор-

ной

иейропатии необходимо использовать плазмаферез. Поскольку

80 %

PIgM

находится внутри сосудов,

ходе

плазмафереза происходит быстрое снижение

1Г0 содержания.

Вместе

с тем

большинство больных нуждаются

химиотерапии,

исправленной

на

уменьшение опухолевой массы. Основу химиотерапии состав-

1чсг комбинация алкилирующих соединений

глюкокортикоидов, которые

мо-

гут привести

к 50 %

снижению содержания PIgM

у 75 %

пациентов

первично

'пигностированной

MB. До

недавнего времени

при

лечении

использовали

комбинации

лейкерана (хлорбутина)

или

мелфалана

преднизолоном. Однако

mi'iac из-за недостаточной чувствительности клеток большинства больных

ийкерану

уже на

инициальном этапе используют программу

М2 с

доксорубици-

пом

или без

него, состоящую

из

винкристина, кармустина, циклофосфана,

мел-

1Лана

преднизолона. Обычно лечение продолжается

до

получения макси

мольного снижения содержания

IgM.

Если достигается клинико-гематологиче-

осое

улучшение,

то

больного переводят

на

поддерживающее лечение

по той же

программе.

отличие

от

ММ, интервалы

между

курсами регламентируются

не

так строго

составляют

от 2 до 6

мес.

На

такой терапии

у 10 %

больных может

быть

достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия

медианой выжи-

и;и'мости

11 лет.

При неэффективности терапии

она

может быть усилена перево-

дом больных

на

более агрессивные протоколы, например

мини-СНОР

или ВАД.

Новую

группу

препаратов представляют такие аналоги пуринов,

как

флудара-

бин

кладрибин. Первый вводится

дозе

мг/м

день

течение

дней

еже-

месячно.

Медиана выживаемости составляет

месяцев

при

10-летнем выжива-

нии

у 43 %

пациентов.

В то же

время монотерапия кладрибином

или в

сочетании

с циклофосфамидом

мабтерой оказалась эффективной

у 94 %

больных. Основ-

ные побочные эффекты: миелосупрессия, лихорадка

иммуносупрессия.

Прогноз.

Выживаемость пациентов

болезнью Вальденстрема варьируется

от

36 до 117 мес.

Треть больных умирают

от

причин, напрямую

не

связанных

с болезнью,

еще

треть

— от

инфекций.

Из

других

причин смерти заслуживают

внимания

кровотечения, почечная недостаточность, трансформация

злокаче-

ственные лимфомы,

также развитие острых лейкозов

раков. Основными про-

гностическими факторами являются возраст больных, содержание гемоглобина,

снижение массы

тела

наличие криоглобулинемии.

13.3.

БОЛЕЗНИ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ

Болезни

тяжелых цепей представляют собой редкие опухоли В-клеточной

природы, которые секретируют ненормальные иммуноглобулины, лишенные

легких цепей.

зависимости

от

класса тяжелых цепей, синтезируемых опухоле-

ними

элементами, выделяют

БТЦ-у,

БТЦ-а,

БТЦ-ц

БТЦ-б.

Первое описание

касалось БТЦ-у, которая получила название болезни Франклина.

Эпидемиология.

Самый частый вариант

БТЦ —

БТЦ-а, именуемая также

болезнью Селигмана.

настоящее время описано несколько сотен таких боль-

ных, преимущественно детей

молодых людей обоего пола. Около

85 %

случаев

БТЦ-сс

зарегистрировано

странах бассейна Средиземного моря, единичные

на-

блюдения описаны

Северной

Южной Америке, Южной Африке, Северной

Европе

и на

Дальнем Востоке.

отличие

от

БТЦ-а, БТЦ-у встречается

во

много

раз реже,

в то

время

как

ц-тип

был

диагностирован лишь

у 30

больных.

Этиология,

Ведущую

роль

возникновении некоторых форм БТЦ,

част-

ности

БТЦ-а, может играть инфекция.

Эта

патология имеет

две

формы: абдоми-

нальную

легочную. Кишечная форма превалирует

регионах,

где

обильно

представлено инфицирование паразитами, бактериями

вирусами.

При

этом

часть больных

могут

быть вылечены одной антибактериальной терапией.

При-

близительно

четверти больных БТЦ-у ассоциируется

такими аутоиммунны-

ми

заболеваниями,

как

ревматоидный артрит, аутоиммунная гемолитическая

анемия,

синдром Шегрена, системная красная волчанка, васкулиты, идиопатиче-

ская

тромбоцитопения

миастения

gravis.

Как

правило,

эти

заболевания пред-

шествуют развитию БТЦ-у.

Патобиология.

Главным

патогенезе

БТЦ

следует

считать производство

опухолевыми элементами патологически измененных тяжелых цепей иммуно-

глобулинов, которые

не

могут

связываться

легкими цепями

формировать

полноценные

иммуноглобулины. Дело

в том, что

большинство белков пациен-

тов

БТЦ имеют внутренние делеции доменов вариабельной

и 1-й

константной

областей (С

1-домен). Поэтому

отсутствие легких цепей синтезированные

клетке тяжелые цепи накапливаются

эндоплазматическом ретикулуме

или

аппарате Гольджи.

свою очередь, накопление этих субстанций может оказы-

вать токсическое влияние

на

вышеназванные структуры

клетку

целом,

что

приводит

к ее

гибели.

Что

касается легких цепей,

то у

одних больных

они

могут

синтезироваться патологическими клетками параллельно

измененными тяже-

лыми цепями,

а у

других

быть полностью заблокированными.

Клиническая

картина опухолей разнообразна

зависит

от

варианта заболе-

вания.

13.3.1.

Болезнь тяжелых у-цепей

Клиническая картина.

Средний возраст больных

БТЦ-у равняется

60 го-

дам, хотя

10 %

пациентов

могут

быть моложе

20 лет.

Чаще болеют мужчины.

Клинические

проявления разные:

от

бессимптомного течения

до

агрессивного

лимфопролиферативного заболевания,

схожего

лимфомой. Основные клини-

ческие симптомы: слабость, недомогание

лихорадка.

У 60 %

больных имеет

место увеличение размеров лимфатических узлов, гепатомегалия

спленомега-

лия,

а у 80 % —

анемия.

Из

других

симптомов заслуживают внимания:

набуха-

ние

околоушных желез, болезненность языка, кожные инфильтраты, аутоим-

мунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, увеличение

размеров щитовидной железы

нейтропения, обусловленная гиперспленизмом.

Электрофорез белков сыворотки крови выявляет широкие сегменты, указываю-

щие

на

поликлоновую гаммапатию

при

локализации М-градиента

р-области.

Большинство

иммуноглобулинов относится

классу

IgG, а

моноклоновый

сег-

Мвнт

может варьироваться

от

следок

ДО 'Ю г/л. Для

уточнения характера тяже-

иеией необходим иммуноэлектрофорез. Костный мозг

лимфатические

рлы содержат увеличенное количество плазматических клеток, лимфоцитов

ИЛИ лимфоплазмоцитарных элементов. Остеолиз

не

характерен. Клиническое

гечение

БТЦ-у варьируется

от

быстропрогрессирующего

до

стабильного. Медиа-

нлживаемости около

месяцев.

Лечение

показано только

при

наличии клинической симптоматики. Обычно

пользуют протокол CHOP (циклофосфамид, адриабластин, онковин, предни-

|0Н)

или его

варианты. Результаты лечения пока неутешительны.

13.3.2.

Болезнь тяжелых «-цепей

Клиническая

картина.

Большинство описанных

литературе

больных

—

жители стран Средиземноморья. Болезнь развивается

во

второй декаде жизни.

Имеются

две

формы БТЦ-а

—

абдоминальная

легочная. Абдоминальная

фор-

характеризуется массивной инфильтрацией собственной пластинки

(lamina

propria)

подслизистого слоя проксимальных отделов тонкой кишки

мезенте-

рилльных лимфатических

узлов

лимфоидными

плазматическими клетками,

реди которых много переходных элементов иммунобластной структуры, макро-

ф|гов

тучных

клеток.

Не

исключается поражение

желудка.

Клинически этот

шфиант

БТЦ-а проявляется синдромом нарушенного всасывания: хронической

диареей,

стеатореей, истощением, отеками, гипокальциемией, гипокалиемией,

облысением

аменореей.

При

этом

могут

наблюдаться приступы болей

живо-

те

эпизодическая лихорадка. Описаны редкие случаи метастазирования опухо-

ли

пределах органов брюшной полости

без

распространения

за ее

пределы.

Увеличение размеров периферических лимфоузлов, печени

селезенки

не ха-

рактерно.

гемограмме может быть представлена умеренная анемия, обуслов-

ленная

дефицитом железа, фолиевой кислоты

витамина

Содержание

аль-

бумина

сыворотке крови

липидов снижено. Костный мозг,

как

правило,

интактен.

половины больных

не

выявляется никаких изменений

при

электро-

форезе белков сыворотки крови.

других

пациентов может быть представлен

широкий

сегмент

в а

- или

(3-областях.

моче белок БТЦ-а обнаруживается

редко, причем

небольших количествах,

белок Бенс-Джонса никогда

не

встре-

чается.

В то же

время фрагменты ос-цепей определяются

не

только

крови

моче,

но и в

содержимом двенадцатиперстной, тонкой кишки

и в

слюне боль-

ных.

Течение болезни,

как

правило, очень агрессивное. Больным

диареей,

раз-

вившейся

на

фоне БТЦ-а, показаны интенсивные инфузии жидкости, электро-

литов,

в том

числе кальция

магния, альбумина

антибиотиков, например

тет-

рациклинов,

или

метронидазола.

Лечение.

Если гистологические

макроскопические данные укладываются

«реактивную»

фазу болезни,

то

используют длительную

(не

менее

месяцев)

антибактериальную терапию метронидазолом, ампициллином

препаратами

тетрациклинового ряда.

фазе

опухолевого

роста временный эффект может

быть

достигнут

при

терапии хлорбутином (лейкераном), циклофосфаном

или

мелфаланом (алкераном)

сочетании

кортикостероидными гормонами

или

облучением области живота

дозе

30 Гр с

экранированием зоны печени

почек.

Для продвинутых стадий болезни предпочтительнее химиотерапия

по

протоко-

лу снос.

Терминальные

стадии

БТЦ-а

протекают

кпк

иммунобластные

лимфо-

мы

и плохо поддаются стандартной полихимиотерапии.

13.3.3.

Болезнь тяжелых ц-цепей

Клиническая

картина.

Возраст описанных больных варьировался от 15 до

80 лет. У большинства больных выявляется гепатомегалия. В костном мозге уве-

личено

содержание лимфоцитов и плазматических клеток. У 20 % больных ди-

агностируются литические повреждения костей. Электрофорез белков сыворот-

ки

крови в целом нормален, хотя у

отдельных

больных могут наблюдаться гипо-

гаммаглобулинемия и патологические сегменты. Протеинурия Бенс-Джонса

обнаруживается у 60 % больных. Течение болезни вариабельное. Выживаемость

может варьироваться от нескольких месяцев до многих лет.

Диагностика.

Иммуноцитохимическая диагностика

БТЦ-ц,

так же как БТЦ-у,

представляет несомненные трудности. Так, в половине случаев при БТЦ элек-

трофореграфия

сыворотки крови не выявляет аномальных белковых изменений,

в остальных на возможное присутствие в сыворотке патологического белка

может указать лишь широкая гетерогенная полоса в зоне

~Pi

-глобулинов.

Лечение.

При наличии симптомов показано лечение алкилирующими аген-

тами и кортикостероидами.

ЛИТЕРАТУРА

Андреева

Н. Е. Диагностика и лечение множественной миеломы, — М. : Новартис,

2001. -28 с.

Андреева

Н. Е., Балакирева Т. В. Парапротеинемические гемобластозы : Множествен-

ная

миелома. Макроглобулинемия Вальденстрема. Болезни тяжелых целей // Руковод-

ство по гематологии / под ред. А. И. Воробьева. — М. : Триада, 2003. — С.

5—86.

Бессмельцев

С. С,

Абдулкадыров

К. Ы. Множественная миелома. — СПб. : Диалект,

2004.

- 446 с.

Зубашова

Е. И.,

Обухова

Т. Н. Цитогенетика множественной миеломы // Гематол.

трансфузиол. -

2006.

- Т. 51, № 2. - С. 42-47.

Клиническая

онкогематояогия / под ред. М. А. Волковой. — М. : Медицина, 2001. —

572 с.

Луговская

С. А.,

Морозова

В. Т.,

Погтарь

М. Е. Лабораторная диагностика лейкозов. —

Тверь: Губернская медицина, 1999. — 86 с.

Anderson

К. С. Jet al.]. Multiple myeloma // Hematology (Amer. Soc. Hematol, Educ. Pro-

gram Book). -

2002.

- P.

214-240.

Barlogie

В.,

Shaughnessy

].,

Tricot

G. [et al.]. Treatment of multiple myeloma // Blood. —

2004.

- Vol. 103. - P.

20-32.

Fonseca

R.,

Barlogie

В.,

Avet-Loiseau

H. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma;

a workshop report // Cancer Res. -

2004.

- Vol. 64. - P.

1546-1558.

Gertz

M. A.,

Kyle

R. A.

Amyloidosis

with IgM monoclonal gammopathies // Semin On-

col. - 2003. - Vol. 30. - P.

325-328.

Greipp

P. R. [et al.]. International

staging

system

for multiple myeloma //J. Cfin. Oncol. —

2005. - Vol. 20. - P.

3412-3420.

Joy Ho P.,

Campbell

Gibson

J. The

biology

and cytogenetics of multiple myeloma // Rev.

Clin. Exp. Hematol. -

2002.

- Vol. 63. - P. 269-291.

Kuehl

W. M.,

Beigsegel

P. L. Early genetic events provide the

basis

for a clinical

classificati-

of multiple myeloma // Hematology (Amer. Soc. Hematol. Educ. Program). — 2005. —

346-352.