Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

•м цитокинов,

одной стороны, происходит мощная активация

ос

другой

торможение

UCTOIHOCTH

остеобластов

продукции

ос-

ти.

Все это

приводит

развитию остеопороза, гиперкалыдиемии

пням

костей, сопровождающимся болями.

свою очередь, инвазия

McHi.i

мишюмными клетками-отражается

на

иммунологическихсвойст-

'шмфоцитов

макрофагов,

что

делает

этих больных чувствительны-

||н'кции,

прежде всего

пневмококковой

дифтерийной.

Не

меньшее

it патогенезе

ММ

придается

опухолевому

ангиогенезу. Дело

в том, что

iiM.it-

клетки способны синтезировать значительное количество васкуляр-

niiii.uii.Hi.ix факторов роста (VEGF)

металлопротеиназы.

Они же,

•пи

тиун

рецепторами клеток стромы,

стимулируют

секрецию

ИЛ-6 и

мм

другой

стороны, активирующие ангиогенез интерлейкины, кроме

пря-

Нсгния

на

сосуды, блокируют апоптоз

таким образом

стимулируют

мухоли

(Андреева

Н. Е.,

Балакирева

Т. В.,

2003).

Пижмой

особенностью

опухолевого

клона клеток

при ММ

является

его спо-

|Ано< i'ii к

избыточной продукции моноклоновых

(М)

иммуноглобулинов

и их

••<

"ими,!* легких цепей.

зависимости

от

типа тяжелой цепи, миеломные клет-

обны

продуцировать моноклоновые глобулины классов

IgA, IgD, IgG, IgE

1дМ.

свою очередь, этот избыток парапротеинов становится ответствен-

|>ормирование

синдрома гипервязкости, проявлению которого способст-

гакже

агрегация фибрина

повышение тромбоцитарной функции. Проду-

емые в

избытке легкие цепи иммуноглобулинов

(к или X)

могут

отложиться

» riuuHx в

виде депозитов,

что

приводит

к их

повреждению.

первую очередь

носится

почкам. Объединенные легкие цепи иммуноглобулинов, появ-

ипео!

моче, называются белком Бенс-Джонса. Последний,

зависимости

пиутренней

структуры

химических свойств формирующих

его

легких цепей,

1пдит

различным повреждениям почек, вплоть

до

развития AL-амилоидо-

Цблюдаемая

при ММ

экспрессия >,-цепей

прогностическом плане поче-

оказывается

хуже,

чем

экспрессия к-цепей.

Клинические проявления.

Клиническая картина заболевания разнообраз-

п.i 11оскольку

хронической стадии заболевания

опухоль

не

выходит

за

преде-

-и.i

костного мозга,

не

прорастает кортикальный слой кости

и не

вызывает

де-

прессии

кроветворения,

этих больных никаких клинических симптомов может

не

быть.

При

наличии

же

клинических проявлений

на

первом месте стоит боль

it костях. Хотя

патологический процесс может вовлекаться любая кость,

при

ММ,

прежде всего, речь идет

повреждениях позвоночника, черепа, бедренных

тазовых

костей. Возникающие

при

этом боли

пояснице ставят врача перед

необходимостью проведения дифференциальной диагностики

ММ с

группой

доброкачественных заболеваний позвоночника. Согласно мнениям экспертов,

п.и

тораживающими

отношении

ММ

признаками являются: возраст старше

лет;

усиление болей

положении

на

спине; ночные боли, которые заставляют

просыпаться,

ощущение давления обручем. Показательно,

что эти

боли

не

проходят

при

отдыхе

приеме нестероидных противовоспалительных препара-

тов

часто сопровождаются повышением температуры

тела,

снижением массы

Ила

обезвоживанием.

отношении миеломы настораживает

прогрессирую-

щая

неврологическая симптоматика

со

стороны нижних конечностей, обуслов-

ленная

разрушением позвонков

сдавлением главных нервов. Кроме того,

в ра

:1ультате

разрушения костей

вымывания

из них

кальция нарастает гиперкаль-

циемин.

Поскольку кальции

тесно

смяан ( функциональным

состоя!

нервной

системы, избыточное количество

его и

крови ассоциируется

со слй|

стью

умственными расстройствами.

По

мере того как костный мозг замещается миеломными клетками, нарушил

ся

продукция

длительность жизни эритроцитов, лейкоцитов

тромбоцитов,

приводит

развитию анемии, лейкопении

тромбоцитопении.

свою

появление

больных анемии способствует нрогрессированию слабости.

переносимости физических нагрузок, развитию одышки,

тромбоцитопении

кровоточивости. Ряд жалоб больных

ММ

могут

быть связаны

присоединени-

ем синдрома гипервязкости

гиперкальциемии. Прежде всего, речь идет

поны«

шенной

кровоточивости слизистых оболочек, геморрагической ретинопатии,

нм

рушении периферического кровотока, парестезиях, синдроме

Рейно,

а и

тяжелых

случаях

— об

изъязвлении

гангрене дистальных отделов конечностей. Наруше-

ние

микроциркуляции

сосудах

головного мозга может привести

серьезным

неврологическим расстройствам, вплоть

до

развития парапротеинемичеп«

>й

комы.

Необходимо отметить,

что при

наличии

крови криогл обули

нов

все эти

симптомы резко усиливаются после охлаждения.

половины больных

ММ

на-

блюдается периферическая нейропатия, хотя грубая симптоматика (нарушение

тактильной

болевой чувствительности, парестезии, мышечная слабость, онеме-

ние

конечностей) свойственна лишь 10—15

пациентов.

Гиперкальциемия

выявляется

20—40

больных

ММ. Она чаще наблюда*

ется при большой массе опухоли,

терминальной стадии болезни, особенно

при

наличии

азотемии. Способствует гиперкальциемии вынужденное обездвиживание

больных. Клинически гиперкальциемия проявляется потерей аппетита, тошнотой,

рвотой, запорами, полиурией, сонливостью, гипотензией,

а в

далеко зашедших

стадиях

—

мышечной слабостью, потерей ориентации, судорогами, спутанностью

сознания

комой.

На

ЭКГ удается зарегистрировать расширение комплекса QRS

зубца Т, укорочение интервалов Q—Г

S—T,

замедление атриовентрикулярной

проводимости вплоть

до

блокады, реже фибрилляцию предсердий.

Осложнения.

Выраженный геморрагический диатез

нелеченых больных

ММ

встречается редко. Тромбоцитопенические

же

кровотечения обычно появ-

ляются

на

фоне цитостатической терапии.

В то же

время появлению кровоточи-

вости явно способствует высокая гиперпротеинемия

(> 130 г/л).

Характерным признаком ММ является низкое содержание

крови нормаль-

ных иммуноглобулинов, отчего

пациентов прогрессивно нарастает гумораль-

ный

иммунодефицит, вплоть

до

развития агаммаглобулинемии. Проявлением

синдрома недостаточности антител выступает повышенная склонность

бакте-

риальным инфекциям,

первую очередь

со

стороны дыхательных

мочевыво-

дящих путей

носоглотки.

Одним

из

осложнений парапротеинемии является

миеломная

нефропатия,

которую

до

недавнего времени рассматривали

качестве классического примера

тубулоинтерстициального синдрома. Клиническая картина миеломной нефропа-

тии

включает упорную протеинурию

последующим развитием недостаточно-

сти концентрационной,

затем

выделительной функции почек. При этом

по-

вышается

рН

мочи, реже развивается картина, очень близкая

классическому

синдрому

Фанкони:

аминоацидурия, гипонатриемия, гипогликемия, низкое

со-

держание анионов

крови

гиперхлоремический метаболический ацидоз.

При

этом такие классические признаки нефритического синдрома,

как

отеки, гипо-

мня

гиперхолвстеринемия,

отсут(

гвуют.

Также отсутствуют

гипертен-

шмоматин. Реже нефропатин

при ММ

протекает

симптомами клубоч-

шрлжеиин,

по

типу хронического нефрита

повреждением базальных

мс:шшия клубочков.

•iniet поражения почек

при ММ

сложен. Главную роль играет активно

(шрующийся

из

первичной мочи белок Бене-Джонса, который повреж-

щи

мини канальцев

вызывает постепенный склероз стромы (восходящий

и||

ии'роз).

дополнение

этому

канальцах образуются множественные

р\

.к

цилиндры, состоящие, главным образом,

из

белка Бенс-Джонса

и аль-

ЦМ11И.1.

которые перекрывают просвет канальцев

приводят

гибели нефронов

фшючечный нефрогидроз).

При

этом

следует

помнить,

что

степень повре-

тек мало зависит

от

выраженности протеинурии,

скорее обусловле-

шпГнчпюстями физико-химических свойств самого белка Бенс-Джонса.

До-

тигельную роль

развитии почечной недостаточности играют острые

и хро-

|.иг инфекции мочевыводящих путей

стромы почек, гиперкальциемия,

рурикемия, обусловленные анемией гемодинамические нарушения, гипер-

и,

плазмы

тенденция

гипотензии.

|f l S %

пациентов

с ММ

выявляется

амилоидоз.

Речь идет

вторичном

А1 имшюидозе,

для

которого характерен периколлагеновый

тип

распределения

• Hii.ix отложений. Амилоидные фибриллы состоят

из

моноклональных

L-це-

1И

преимущественно

к или ее

дериатов,

или их

концевых N-фрагментов.

В от-

ит вторичного

АА-амилоидоза,

этот процесс

при ММ

преимущественно

щ»|мжает

адвентициальную оболочку сосудов, мышцы (сердце,

язык),

дерму,

су-

шим,

суставы

нервы. Амилоидоз печени

селезенки чаще всего протекает

in.

имптомно,

хотя

может сопровождаться увеличением размеров органов,

гпм

числе значительным. Аналогично поражение почек

при

амилоидозе чаще

не

сопровождается нарушением

их

функции.

другой

стороны,

следует

нить,

что

проявлениями амилоидоза

могут

быть необъяснимая

глухость

сер-

цгшмх

тонов, упорная тахикардия, снижение вольтажа ЭКГ, сердечная недоста-

гость, макроглоссия, разнообразные дерматозы, упорные ревматоидные

5()пи

суставах

с их

деформацией, синдром карпального канала, диспепсические

||.1н тройства, упорный геморрагический синдром

дистрофия роговицы.

Опи-

.ты

случаи ММ, когда амилоидные отложения образовывали локальные псев-

ш">иухолевые

узлы

по

ходу

ЖКТ,

слюнных

щитовидных

железах

и в

отдель-

ных

группах

лимфатических узлов.

Для

прижизненной диагностики амилоидоза

применяют биопсию кожи, слизистых оболочек полости

рта или

прямой

кишки,

нимфатических

узлов

мышц.

При

этом используют специальное окрашивание

резов на

амилоид

исследование

их в

поляризованном свете.

Классификация и стадирование.

Клиническая картина множественной

иол омы отличается большим разнообразием, поэтому классифицировать

ее не-

просто. Клинико-анатомическая классификация, основанная

на

данных рентгено-

ногического,

МРТ- и

КТ-исследования скелета,

также

результатов

пункции

грепаната костного мозга, различает: диффузно-очаговую ММ, диффузную,

мно-

жественно-очаговую, склерозирующую

преимущественно висцеральную.

свою

очередь,

по

характеру

секреции иммуноглобулинов сыворотки

мочи выделяют

(i.

A, D, Е, М,

диклональные миеломы, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких

це-

пей)

несекретирующую миелому. Далее,

зависимости

от

величины опухолевой

массы

на

момент исследования различают

ММ

трех

стадий (табл. 13.1).

l.lOllthi,

Клиническая

классификация

множественной

миеломы

(Durie,

Salmon,

1975]

Стадия

III

Критерий

Совокупность

следующих

признаков:

Содержание

НЬ >

100

г/л

Нормальное

содержание

кальция

сыворотке

крови

Отсутствие

остеолиза

или

солитарный

костный

очаг

Низкое

содержание

М-компонента:

IgG < 50

г/л;

IgA < 30 г/л

Белок

Бенс-Джонса

моче

< 4

г/24

Показатели

средние

между

I и III

стадиями

Один

или более

из

следующих

признаков:

Содержание

НЬ < 85 г/л

Содержание

кальция

сыворотке

крови

выше

нормы

Выраженный

остеодеструктивный

процесс

Высокое

содержание

М-компонента:

IgG

> 70

г/л;

IgA >

г/л

Белок

Бенс-Джонса

моче >12 г/24

Опухолои.т

кг/м

До

0,6

(низкая)

0,6—1,2

(средняя)

Более

1,2

{высокая

Примечание.

Каждая стадия

может

иметь

подстадии

А и В: А —

содержание

креатинина

сы-

воротке

крови

нормальное;

В —

содержание

креатинина

сыворотке

крови

повышено.

Масса

10'

клеток

опухоли

приблизительно

равна

1 кг.

На

основании клинического течения

ММ

подразделяют:

а) на

тлеющую,

т. I

не

обнаруживающую прогрессии

течение нескольких месяцев

или лет; б) на

медленно прогрессирующую;

в) на

быстро прогрессирующую;

г) на

агрессивную,

включающую ММ-саркому

плазмобластный лейкоз.

Между

тем, согласно новой Международной системе стадирования миеломы,

основу классификации положены только

два

критерия: уровень р

-микрогло-

булина

крови

(р

2м

)

содержание сывороточного альбумина. При

стадии ММ

уровень

м < 3,5 мг/л, а

альбумина

> 35 г/л при

медиане выживаемости

62 ме-

сяца.

Для III

стадии ММ характерен уровень

2м

> 5,5 мг/л, а

медиана выживае-

мости составляет

месяцев. Исходя

из

этих критериев,

стадия

ММ

занимает

промежуточное положение

между

I и III с

медианой выживаемости

месяцу

(Greip

et al.,

2005).

Лабораторные данные.

Электрофорез белков сыворотки крови выявляет

М-градиент

в у-, р- или

-фракциях

(см. цв. вкл., рис.

13.2).

Не

менее важным

подспорьем

выявлении белковой патологии (парапротеинов

легких цепей)

является электрофорез белков мочи. Если вероятность множественной миеломы

высока,

электрофорезы «нормальные»,

то

показана иммунофиксация белков

сыворотки,

которая

плане детекции малых порций М-протеина более чувстви-

тельна.

При

этом

следует

помнить,

что у

больных

несекретирующей миеломой,

на

долю

которой приходится только

1 %

ММ, моноклоновой пролиферации

не

выявляется

и в

условиях иммунофиксации.

Из

других

заслуживающих внима-

ния

данных биохимических исследований

следует

упомянуть

повышении

крови

-микроглобулина,

ЛДГ,

кальция, щелочной фосфатазы, мочевой кисло-

ты, креатинина

мочевины.

Повреждения

костей

на

простых рентгенограммах выявляются

в 80 %

наблю-

дений

(рис. 13.3;

табл. 13.2).

I )

Рентгенограмма черепа больного

множественной миеломой, демонстрирующая

многочисленные

очаги деструкции

11.шГюлее

частая находка — диффузный остеопороз, нередки также компрес-

ле переломы. Для одновременного выявления многих повреждений скеле-

1сш. полезна сцинтиграфия костей.

Другим

важным способом диагностики

шляется ядерно-магнитный резонанс, который, с одной стороны, позволяет

ни.

самые ранние стадии вовлечения оболочек мозга, установить очаги

фессии

и оценить

опухолевую

массу,

а с

другой

— зафиксировать положи-

мте изменения у леченых пациентов. Здесь

следует

отметить, что у некото-

•

шльных дефекты кости

могут

быть обнаружены

даже

при пальцевом иссле-

Диагностика

множественной миеломы базируется на

двух

основных кри-

IHX:

1) наличие в пунктате костного мозга более 10 % плазматических клеток,

>м

числе многоядерных и плазмобластов, и (или) выраженная плазматиче-

инфильтрация

пораженной ткани в биоптате (см. цв. вкл., рис. 13.1);

2) выраженная моноклоновая Ig-патия (сывороточный М-компонент и

(или) белок Бене-Джонса в моче), доказанная методами иммуноцитохимическо-

111 анализа сывороточных и мочевых Ig с использованием метода иммунофикса-

иип

при иммуноэлектрофорезе (в сыворотке содержание IgG более 35 г/л,

.1 1)',А — более 20 г/л, в моче к- или ^-легкие цепи более 0,05

г/сут)

(см. цв. вкл.,

|ин.

13.2).

Таблица

13.2

Классификация выраженности рентгенологических изменений костей

при

множественной миеломе

Стадия

Характеристика

Изменений

на

рентгенограмме

нет

Выраженный остеопороз

или

остеопения

Лизис

костей

Патологические переломы

При

этом

диагноз

ММ

считается

неоспоримым

только

при

сотетанщЛ

обоих

признаков.

Что касается клинически значимой ММ, то ПО imoiej^H

предложениям международной рабочей группы по миеломе для ее дишностиЯ

необходимо еще повреждение органов (Reece, 2005). Сюда включается |'ипЩ

кальциемия,

почечная недостаточность, анемия или повреждение костей (лкрм

ним

CRAB). При отсутствии же указанных клинических признаков больные гчм"ч

таются бессимптомными и подлежат скорее наблюдению, чем специфичс» i

лечению.

Дифференциальная диагностика. ММ должна быть отграничена от дрН

гих моноклоновых гаммапатий, в том числе моноклоновой гаммапатии нер;м ми

знанной

значимости

(MGUS),

болезни тяжелых цепей, солитарной плазмоцид

мы и болезни Вальденстрема. Наибольшие диагностические трудности возшкш

ют при обнаружении солитарных опухолей, которые при морфологическом

исследовании оказываются плазмоцитомами, и

MGUS.

Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные) встречаются очень

ррд»

ко

и по сути представляют собой более или менее стабильную начальную ф;пу

ММ.

Объем проводимых исследований здесь такой же, как и при множествен!

ной

миеломе. Главное, что их отличает от ММ, — это отсутствие какой-либв

системности.

В отличие от солитарных плазмоцитом, моноклоновые иммуноглобулином;!

тии неясной значимости встречаются даже чаще, чем MM, MB и

другие

имму

ноглобулин-секретирующие опухоли. Диагностируется эта патология после при-

ведения всего объема исследований и исключения как ММ, так и

других

вариантов

парапротеинемических гемобластозов. В частности, у этих больных показатели

крови

и мочи не отличаются от нормы, уровень плазматических клеток в кост-

ном

мозге не превышает 5%, нет очагов остеолиза и гиперкальциемии. Уровень

М-градиента невысок (менее 30 г/л). Функция почек не страдает,

отсутствуй

белок Бене-Джонса, или он выявляется в виде следов только при иммунофикса*

ции.

В то же время у трети больных с

MGUS

уже в момент постановки диагноза

регистрируется снижение уровня нормальных иммуноглобулинов. В какой-то мере

распознаванию ММ и

MGUS

может помочь современный анализ профиля экс-

прессии различных генов, который при множественной миеломе имеет свои осо-

бенности (см. цв. вкл., рис. 13.4).

Динамические наблюдения за этими больными показали, что у части из них

(8 % наблюдений) регистрируемый моноклоновый иммуноглобулин может со

временем исчезнуть. Вместе с тем часть из них (1 %) в течение года трансфор-

мируется в MM, MB или

другие

иммуноглобулин-секретирующие опухоли. Че-

рез 10 лет доля трансформаций увеличивается до 16 %, через 20 лет — до 33 %, а

через 25 лет — уже до 40 %. Отсюда разумная настороженность врачей в отно-

шении

возможного развития парапротеинемических гемобластозов у больных

MGUS

безусловно оправдана.

Прогноз.

Факторами высокого риска в момент постановки диагноза ММ яв-

ляются:

— выраженная миелодепрессия;

— быстрый (в течение недель) рост опухоли, определяемый при динамиче-

ском рентгенологическом исследовании костных деструкции или (реже) визу-

ально и пальпаторно;

|)fMHTCjii.noe нарастание содержания сывороточного и (или) мочевого

•

мы;

'ичиг метастазов в мягких тканях;

и.пмок легочная лейкемия;

миелгмия (резкий сдвиг влево в лейкоцитарной формуле и эритрокарио-

вмсокий индекс мечения

опухолевых

клеток по

Ki-67

(LI > 1,2 %);

высокий процент (> 3 %) плазматических клеток в

S-фазе

клеточного цик-

Ш|и'деленный методом проточной цитометрии;

высокий уровень экспрессии в миеломных клетках рибосомных цистронов;

|1,

микроглобулин > 60 мг/л;

ПДГ

>300ед./л;

нысокая

концентрация ИЛ-6 и рецепторов ИЛ-6;

низкая

концентрация ИЛ-2;

цитогенетические аномалии:

деления или

утрата

из кариотипа 13-й хромосомы;

делеция короткого плеча 17-й хромосомы с

утратой

или мутацией антион-

'i.i

р5.Ч;

рипоплоидия;

множественные хромосомные аномалии;

иммунофенотип

CD20+, CD28+,

CD56-.

iiv-(условно, многие из перечисленных признаков, за исключением цитогене-

н 11 их нарушений и индекса LI, имеют относительное прогностическое значе-

мп< ()днако их совокупность действительно может предсказать прогноз. Исходя

предпосылок, по степени риска больные с ММ разделяются на три кате-

(табл. 13.3).

Печение.

Лечение множественной миеломы — нерешенная задача. Наличие

птва терапевтических

подходов

схем

химиотерапии показывает, что оп-

п.пого метода лечения ММ пока нет. Исходя из этого, при отсутствии кли-

них проявлений и изменений лабораторных показателей (СОЭ в расчет не

мается) у больных с 1 и частично со II стадиями ММ со специфическим

пием можно не спешить. Таким пациентам показана выжидательная так-

TMK.i с ежемесячным контролем показателей крови, мочи и уровней моноклоно-

ин|1

секреции иммуноглобулинов. Напротив, при обнаружении у больного при-

IM.IKOH

нарастания опухолевой массы (снижение показателей красной крови, по-

ш-мпение концентрации сывороточного или мочевого протеина, развитие боле-

iiniii

синдрома) откладывать лечение нельзя. Выбор метода терапии зависит от

гтидии болезни и факторов риска. Например, в США, где трансплантация

Таблица 13.3

Оценка

степени

риска

множественной

миеломы

на

основании

величин

индекса

мечения

миеломных

клеток

содержания

-микроглобулина

Степень

риска

Низкая

Средняя

Высокая

Показатели

<1%

-микроглобулин

Верхней границы нормы

1 % или > верхней границы нормы

1 % и > верхней границы нормы

костного мозга

может

быть

предложена всем больным

моложе

65 лет, игиоЯ

зование широко зарекомендовавших себя в клинике алкилирующих сосдиН^Н

не показано. Предпочтение же

отдается

программам VAD или высокодшт

рапии (Reece,

2005).

В то же время у больных старше 65 лет речь

может

ИЩ

о стандартной химиотерапии мелфаланом с преднизолоном, полихимиот|И

пии, дополненными локальным

облучением

очагов

миеломы. Как уже отмен

лось, общим показанием к проведению терапии является нарастание

опухая

вой массы, что проявляется гиперкальциемией, высоким М-градиентом, аш

мией, повреждениями костей или

другими

выраженными клиническим!

признаками заболевания, например нефропатией.

Несмотря на то, что наиболее простая

схема

лечения ММ комбинацией мгл

фалана (9

мг/м

)

и преднизолона (100 мг) (МП) предложена 30 лет назад, ОМ

актуальна

до сих пор. Более того, оказалось, что по конечным

результатам

ofl

мало

уступает

многим вновь

предлагаемым

режимам (Еессмелыдев С. С, А;

кадыров К. М.,

2004).

Терапия мелфаланом и преднизолоном проводите!

4-дневными курсами с интервалами в 4—6 недель и продолжается не менее год|

На фоне этой терапии ослабление симптомов заболевания и

отчетливое

умсиь

шение

опухолевой

массы (^ 50 %)

удается

получить

у половины

больных.

С)0

новные критерии эффективности терапии представлены ниже (табл.

13.4).

11|>и

должительность

ответа

колеблется от 6 до 18 мес, медиана выживаемости со

ставляет

30 мес, а

5-летняя

выживаемость

регистрируется

у 19 % лечении]

таким образом пациентов.

Таблица 13

Основные критерии эффективности лечения больных с множественной миеломои

Фаза

заболевания

Критерий

эффективности

Полная молекулярная ре-

миссия

Полная клинико-гемато-

логическая ремиссия

Очень хорошая частич-

ная ремиссия

Частичная клинико-гема-

тологическая ремиссия

Частичный ответ

(мини-

мальный ответ/ремиссия)

Стабилизация процес-

са/фаза плато

Резистентность

Прогрессирование

болез-

ни (рецидив)

Полное отсутствие в пунктате костного мозга опухолевых миелом

•

ных клеток, подтвержденное чувствительными молекулярными

методами

5 % и менее плазматических клеток нормальной морфологии

в пунктате костного

мозга,

полученного не ранее, чем через месяц

после завершения курса XT, и отсутствие моноклонового имму-

ноглобулина в сыворотке крови и (или) моче

Более чем на 90 % снижение содержания парапротеина в сыво-

ротке

крови или моче

5 % и менее плазматических клеток в костном

мозге,

уменьшение

содержания сывороточного иммуноглобулина и (или) 75 % умень-

шение концентрации белка Бенс-Джонса

5 % и менее плазматических клеток в костном

мозге,

снижение со-

держания моноклонового иммуноглобулина в сыворотке крови и

белка Бенс-Джонса в моче менее чем на 50 % (не менее чем на

25 %)

Стабилизация параметров болезни, включая количество и разме-

ры костных деструкции, умеренное снижение содержания моно-

клонового

иммуноглобулина в сыворотке крови и белка

Бенс-Джонса

в моче на фоне не менее трех циклов химиотерапии

Отсутствие уменьшения содержания в сыворотке крови монокло-

нового

иммуноглобулина или белка Бенс-Джонса в моче

Появление моноклонового иммуноглобулина или увеличение его

концентрации на 25 %, появление новых очагов деструкции в кос-

тях скелета или плазмоцитомы

NNBl. I ПОПП'Ш МГ11.1ШМ.1

iciio, мгп эффект терапии мелфаланом был

хуже

при ]gA миеломе, чем

••И

1к< i. л 1пкжс у Пильных с Х.-цепями парапротеинов. Одним из существенных

икон

терапии МП

следует

считать невозможность достижения полноцен-

iiimin заболевания, хотя и при

других

режимах сделать это не так про-

Пютому терапия МП «зарезервирована» для ранних стадий заболевания,

мини пациентов старше 70 лет, а также для поддержания ремиссий, достигну-

1>и

печении ММ более интенсивными протоколами химиотерапии.

Кроме

МР, в качестве 1-й линии терапии у больных с ММ в возрасте до

чп

могут

быть использованы схемы ЦВМП (CVMP) или ВЦМП, которые

почиют циклофосфан, мелфалан, винкристин и преднизолон. При этом у час-

Гтльиых (14 %) удается получить полные ремиссии, в то время как медиана

таемости увеличивается до

42—44

мес. Эффективность терапии может

fti.ni, еще выше, если в качестве первой линии терапии ММ

будет

использован

протокол (мелфалан, циклофосфан, белюстин, винкристин и преднизолон)

Нии

пи нарианты. По данным разных авторов, в этом

случае

частота объектив-

отиета варьируется от 56 до 76 %, медиана выживаемости достигает

В мге, а 5-летняя выживаемость — 26 %. У больных старше 70 лет достаточно

рффгктинной

оказалась схема МОССА, которая включает мелфалан, винкри-

иш, циклофосфан, ломустин и метилпреднизолон. Ее использование позволило

i\ чить положительный эффект у 75 % пациентов при медиане выживаемости

месяца.

Как

и при

других

заболеваниях крови опухолевой природы, эффективность

И|И111одимой терапии по мере прогрессирования ММ уменьшается. В основе это-

|ц

феномена лежит хорошо установленный факт развития множественной ле-

пенной устойчивости, повышенная экспрессия в опухолевых элементах ан-

щинштического

гена BCL-2 и др. Для преодоления резистентности

могут

быть

щ.:юваны повышенные дозы мелфалана, адриабластина, блокаторов топо-

1ераз (вепезид, этопозид),

CCNU

(белюстина), цитозара, циклофосфамида,

,'уГ>ицина,

а также талидомид, бортозамид и пульс-режимы глюкокортикои-

Дон.

Критерии оценки эффективности терапии представлены выше (см.

.«'и,.

13.4).

частности, для преодоления резистентности клеток к химиотерапии может

быть использована схема ВАД (VAD), предложенная В.

Barlogie

еще в 1984 г.

Они

включает винкристин, адриамицин (доксорубицин), нередко заменяемый

пипосомным

аналогом даунозоном или доксилом, и дексаметазон. Здесь необхо-

димо отметить, что VAD-режим используется и у первичных больных. Он осо-

бенно

полезен при подготовке к трансплантации костного мозга или перифери-

ческих стволовых клеток, когда использование мелфалана не показано. В целом

мри

использовании VAD положительный эффект на лечение варьируется от 45

/6 %, хотя полные клинико-гематологические ремиссии наблюдаются редко,

медиана выживаемости равняется 36 месяцам. При выявлении резистентности

VAD-режиму

используют внутривенное введение мелфалана в средних и высо-

ких дозах

(25—140

мг/м

и выше), в том числе в комбинации с метилпреднизо-

Чоном,

а также программы

ЦВАД

(CVAD)

или гипер-ЦВАД. Они включают вин-

кристин,

адриамицин, циклофосфамид и дексаметазон в различных дозах.

До недавнего времени большие надежды на усиление эффекта терапии ММ

"облагали на интерфероны. Действительно, лечение больных по программе МП

интерферон позволило увеличить частоту общего ответа с 42 до 68 %, полных

ремиссий

— С

13 до 18 %, а 5

лепною

беэрецидивную

кыжпкж'мск 11. больных

16 до 23 %.

Аналогично этому

эффективность

лечения ММ существенно увели

чивалась

при

использовании интерферона

комбинации

с М-2

протоколом,

ко

гда положительный ответ

был

достигнут

у 80 %

больных, полная ремиссия

30 %,

медиана выживаемости составила

месяцев. Немаловажно

и то, что те

кой

подход

был

достаточно эффективен

не

только

молодых,

но и у

пожилых

пациентов.

В качестве вспомогательных нецитостатических препаратов

при

лечении

ре-

зистентных

терапии

ММ

могут

использоваться весаноид

ATRA,

циклосио

рин

А, а

также

его

новый дериват

—

Valspodar.

Наконец,

для

преодоления первичной

вторичной резистентности

химии

терапии,

также

при

рецидиве заболевания

могут

быть использованы талидо

мид, бортозамид, триоксид мышьяка, тамоксифен, ИЛ-2, моноклональные анти

тела

гликопротеину полирезистентности

Р-170,

главному ростовому фактору

плазмоцитов

—

ИЛ-6

и к

СБ20-антигену (мабтера).

Талидомид

был

синтезирован

Германии

еще в 1957 г. и на

первых порах

использовался

как

седативное

снотворное средство. Однако появившиеся

позднее многочисленные

уродства

новорожденных, матери которых имели

плачевный опыт использования этого препарата, приостановили

его

продвиже-

ние

на

рынок.

На

сегодняшний день принято считать,

что

талидомид блокирует

ангиогенез опухолей, вызывает подавление ФНО-а

коррекцию интерлейки-

нов.

итоге эффективность талидомида

при

рефрактерных формах ММ соста-

вила

25—50

Начальная доза препарата составляет

200

мг/сут.

Затем каждую

неделю

эту

дозу

увеличивают

на 100 мг и

доводят

до

максимально переносимой

дозы

400—800

мг.

Состояние больных начинает улучшаться

уже

через

неде-

ли.

Однако отчетливый терапевтический эффект выявляется лишь после

года

непрерывной

терапии.

По

данным

В.

Bar'ogie

[и др.]

(2002),

большой группе

резистентных

терапии

рецидивных больных

ММ эффект

при

монотерапии

талидомидом

был

достигнут

половины,

а у

трети получена частичная ремис-

сия.

При этом четверть больных остались живы спустя

года

после начала лече-

ния.

Еще

более результативной

(74—86

положительных ответов) оказалась

комбинированная

терапия талидомидом

дексаметазоном, циклофосфамидом,

этопозидом

некоторыми другими цитостатиками. Таким образом, терапия

та-

лидомидом

при

ММ оказалась весьма обнадеживающей. Одним

из

сдерживаю-

щих моментов применения этого препарата были сонливость, запоры

нейро-

патия.

Чтобы избежать этого,

при

лечении резистентных форм

ММ

стали

ис-

пользовать

его

менее токсичный аналог

—

ревид.

Новым

многообещающим препаратом

для

лечения ММ показал себя борте-

зомиб,

или

велкейд.

Как

установлено,

он

способен ингибировать активность

протеазом

—

своеобразных энзиматических комплексов, ответственных

за рас-

щепление многих белков,

в том

числе контролирующих клеточный цикл

апоп-

тоз.

Вызывая деградацию белков

клетке, велкейд нарушает

их

функционирова-

ние,

блокирует ключевые факторы роста опухолевых клеток, оказывает влияние

на

их

апоптоз

и в

конечном итоге восстанавливает чувствительность миеломных

клеток

основным химиотерапевтическим препаратам (мелфалану, доксоруби-

цину

др.), Клинические испытания показали,

что у 35 %

рефрактерных

тера-

пии

рецидивных больных получен положительный ответ

на

применение

вел-

кейда.

У 10 %

пациентов была зарегистрирована полная

или

близкая

таковой