Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Kyk К.

Л.,

RctfkumarS,

Multiple

mydomi

// New

brig].

J. Med. --

2004.

- Vol. 351.

1060 1077.

KyU

R. A. |et a(.(.

Prognostic markers

and

criteria

initiate therapy

Waldenstrom's

mecroglobuilnemU:

consensus panel recommendations from

the

Second Interanional Works-

hop

Waldenstrom's Macroglobulinemia

Semin. Oncol.

—

2003.

— Vol. 30. —

116-120.

Nordquist

L. Г.,

Saba

H. I,

Moscilnski

L. С IgM

myeloma:

an IgM

gammopathy distinct

from

Waldenstrom's macroglobulinemia

Hematology.

— 2001. — Vol. 6. — P.

53—58.

Pmneri

G. )et al.j.

Translocation t(4;14)(pl6,3;q32)

is a

recurrent general lesion

prima-

ry amyloidosis

Amer.

Pathol.

- 2001, - Vol. 158. - P.

1599-1600.

Reece

D. E. An

update

of the

management

multiple myeloma:

the

changing landscape

Hematology (Amer.

Soc.

Hematol. Educ. Program).

2005.

-- P.

353-359.

Зак. 45.14

Глава

14.

ЛИМФОМЫ

Лимфомы

— это группа злокачественных заболеваний, в

осно

ве которых лежит клональная экспансия лимфоидных клеток разной степени зре-

лости. Основным опухолевым субстратом являются лимфоциты, проходящие

дифференцировку

в периферических лимфоидных органах и тканях (лимфоузлах,

селезенке,

лимфоидной ткани слизистых оболочек, вилочковой железе). Исклю

чение составляют лимфобластные лимфомы, развивающиеся из клеток-предшест-

венников,

находящихся в

костном

мозге.

Все лимфомы делятся на две большие

категории:

лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ).

Эпидемиология.

Лимфомы встречаются относительно редко и составляют

4—6 % от

всех

онкологических заболеваний. За последние 20 лет в экономиче-

ски

развитых странах отмечено увеличение заболеваемости лимфомами прибли-

зительно в 2 раза. Причина этого явления не ясна. Определенный вклад внесла

эпидемия

СПИДа, так как иммунодефицитные состояния относятся к факторам

риска

развития лимфопролиферативных заболеваний. Увеличение продолжи-

тельности жизни и

общее

постарение

населения также

могут

быть причинами

повышения

частоты возникновения лимфом.

Возрастание заболеваемости коснулось

всех

гистологических типов, особенно

агрессивных и экстранодальных форм. Темп прироста количества

случаев

экстра-

нодальных НХЛ в США составляет

3,0—6,9

% в год по сравнению с

1,7—2,5

для нодальных вариантов заболевания. Частота первичных лимфом головного

мозга за 20 лет увеличилась в 10 раз, ежегодный прирост равняется 10 %.

2004

г. в США расчетная заболеваемость составила 62 250 человек, при этом на

долю

НХЛ пришлось 54 370 случаев, а остальные — на лимфому Ходжкина.

Летальность от лимфом также выросла за последние 20 лет, несмотря на ус-

пехи, достигнутые в лечении данной патологии. До 1970 г. в Европе, США и

Японии

этот показатель составлял 3 на 100 000 населения среди мужчин и 2 на

100 000 населения среди женщин; в 199S г. увеличился в Европе соответственно

до 4,4 и 2,8 на 100 000 населения, в то же время в США летальность среди муж-

чин

достигла 6 на 100 000, а среди женщин - 4 на 100 000. В 1997 г. в США

НХЛ были основной причиной смерти мужчин в возрасте от 20 до 39 лет среди

всех

смертей от злокачественных заболеваний.

В целом мужчины болеют чаще, чем женщины, приблизительно в 1,7—

1,8 раза. Средний возраст заболевших составляет 65 лет. Пик заболеваемости

приходится на

80—85

лет.

Существуют

географические различия в распределе-

нии

гистологических подтипов лимфом: эндемический тип лимфомы Беркитта

встречается в основном среди детей экваториальной Африки. Назальная Т-кле-

И.

.»,...,

„.„.. .„„,

ii.i\

Японии

странах

Карибского

бассейна,

iMi.ni распространенный

вид

лимфом

диффузная В-крупноклеточная

|и)ми.

Л<1лее

следует

фолликулярная лимфома. MALT-лимфома, ХЛЛ/лим-

• in

мелких лимфоцитов, лимфома

из

клеток зоны мантии

перифериче-

г клеточная лимфома встречаются приблизительно

одинаковой частотой

HIT

третье

место. Остальные виды неходжкинских лимфом встречаются

до-

.ип

редко (табл. 14.1).

Этиология

патогенез.

Благодаря стремительному развитию молекуляр-

.пологий

появлению полимеразной цепной реакции, флуоресцентной

гиб-

[шли.ищии

situ,

иммунофенотипирования, микроаррей

(ДНК чип) и

других

шческих подходов,

удалось

выяснить,

что

происхождение лимфом тесно

пи 1,1110 с

процессом созревания лимфоцитов

норме

(см.

главу

1).

Соплеменные молекулярно-генетические технологии позволяют достаточно

о охарактеризовать гены вариабельного участка иммуноглобулина В-кле-

Mi'ini.ix лимфом человека

определить,

на

каком этапе созревания В-лимфоци-

м>11 произошли генетические поломки, приведшие

клональному

росту.

Так,

от-

гут<

гвие

лимфомных клетках признаков соматической гипермутации свиде-

гглитвует

о том, что

злокачественный клон образован

из

клеток,

не

вошедших

п-рминомный центр.

таким заболеваниям относятся одна

из

наиболее агрес-

мимо протекающих лимфом

—

лимфома

из

клеток мантийной зоны

— и

часть

хронического лимфолейкоза/лимфомы

из

малых лимфоцитов,

как

было отмече-

но

ранее

(см. гл. 12).

Этот вариант хронического лимфолейкоза отличается

осо-

оо июкачественным течением.

Таблица 14.1

Частота встречаемости гистологических вариантов неходжкинских лимфом

Диагноз

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Фолликулярная лимфома

MALT-лимфома

11<>риферическая

Т-клеточная лимфома

Периферическая Т-клеточная лимфома, NOS

Назальная

T/Nk-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная лимфома

Т-клеточная лимфома взрослых

ХЛЛ/лимфома из мелких лимфоцитов

Лимфома из клеток мантии

Медиастинальная

В-клеточная

крупноклеточная лимфома

Аналластическая крупноклетачная лимфома

Лимфома Беркитта

Нодальная

лимфома маргинальной зоны

Лимфобластная Т-клеточная лимфома

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Другие

Процент от всех

неходжкинских

лимфом

30,0—35,0

11,0—22,0

7,0—9,0

3,0—4,0

1,0—1,5

1,0—1,3

<1,0

1,0

<1,0

6,0—12,0

6,0—10,0

2,0—3,0

1,0—2,0

1,0—1,5

7,0—10,0

Вторая

большая

группа

лимфом

характеризуется наличием

текущих

сомати

ческих мутаций

участках хромосом, кодирующих

вариабельный

участок имму

ноглобулина,

что

свидетельствует

происхождении этих лимфом

из

клеток

гер

миномного центра. Речь идет

фолликулярной лимфоме, лимфоплазмоцитар-

ной

лимфоме, лимфоме Беркитта, диффузной крупноклеточной лимфоме

MALT-лимфоме.

геноме злокачественных клеток третьей группы определяет

ся

фиксированная соматическая мутация, указывающая

на то, что

лимфомм

этой группы произошли

из

постгерминомных клеток.

Это

пролимфоцитарш.ш

лейкоз,

волосатоклеточный лейкоз, частично лимфолейкоз/лимфома

из

малых

лимфоцитов

миеломная болезнь.

Происхождение большинства В-клеточных лимфом

из

клеток, прошедших

стадию дифференцировки

зародышевом центре, позволяет предположить,

что

именно

там и

возникает злокачественная трансформация.

темной зоне наблю-

дается

ряд

событий (пролиферация клеток, разрывы ДНК, точечные мутации,

делеции, дупликации

др.). ассоциированных

повышенным риском случайной

потери противоопухолевого контроля.

результате

локусе генов иммуногло-

булинов образуются различные хромосомные транслокации. Например, транс-

локация

гена

с-тус

некоторых лимф'омах Беркитта, BCL-6

при

диффузной

крупноклеточной лимфоме

транслокация рецептора

фактора роста фибро-

бластов

при

миеломной болезни, которые связаны

изменениями, происходя-

щими

геноме тяжелых цепей иммуноглобулинов при смене класса иммуногло-

булина,

случае

транслокаций

участием BCL-2

при

фолликулярной лимфоме

BCL-1 при лимфоме

из

клеток мантийной зоны точки разрыва хромосомы

на-

ходятся

на

конце сегмента

J или D

гена тяжелой цепи. Предполагается,

что эти

транслокации образуются

результате

повторной

V(D)G

реаранжировки

В-клетках герминомного центра. Точечные перестройки генов, характерные

для

соматической гипермутации, также

могут

играть роль

процессе онкогенеза.

Соматическая гипермутация гена BCL-6 обнаруживается

не

только при различ-

ных типах неходжкинских лимфом,

но и в

нормальных клетках герминомного

центра

В-клетках памяти.

Следует

отметить,

что в

В-клетках здоровых людей

часто выявляется хромосомная транслокация

t(14;18)(q32;q21)

точкой

раз-

рыва

ДНК в

области гена BCL-2, характерная

для

фолликулярных лимфом

(рис.

14.1). Типичные хромосомные поломки

при

неходжкинских лимфомах

представлены ниже (табл. 14.2).

Таблица

14.2

Хромосомные

поломки

Гистологический

тип

лимфомы

Лимфоплазмоцитар-

ная лимфома

Фолликулярная

лим-

фома

MALT-лимфома

Транслокация

t(9;14)(pi3;q32)

t(14;18)(q32;q21)

t(2;18)(p11;q21)

t(18;22)(q21;q11)

t(11;18)(q21;q21)

t(1;14)(p22;q32)

при

неходжкинских

лимфомах

Протоонкоген

PAX-5

BCL-2

API2/MLT

Функции

протоонкогена

Фактор

транскрипции,

регу-

лирующий

В-клеточную

про-

лиферацию

дифференци-

ровку

Предотвращает

апоптоз

Предотвращает

апоптоз

IWI rm

Таблица

14.2 (окончание)

июгичмкий

тип

мимфомм

им» из

клоток

тной

лоны

фу

чин

В-круп-

• гочная пимфо-

ма Бсркитта

.(.^ммпклеточная

Транслокация

t(11;14)(q13;q32)

der(3)(q27)

t(8;14)(q24;q

32)

t(2;8)(p11;q24)

t(8;22)(q24;q11)

t(2;5)(p23;q35)

Протоонкоген

BCL-1/cyclinD

BCL-6

c-MYC

NPM/ALK

Функции протоонкогена

Регулятор ранних

фаз

клеточ-

ного

цикла

Супрессортранскрипции,уча-

ствует

формировании

функционировании

герми-

номного

центра

Фактор

транскрипции, регу-

лирующий клеточную проли-

ферацию, дифференцировку

апоптоз

Передача сигналов

Эти транслокации выявляются либо традиционными цитогенетическими ме-

|н.'ими

(что достаточно сложно из-за малого количества митозов, особенно при

ии'шпспшых лимфомах), либо молекулярно-генетическими методами, к кото-

рым относятся ПЦР и

FISH.

Последние два метода предпочтительны, так как

пни

hiijioe

чувствительны и

могут

быть полезными не только при постановке ди-

i:ia, но и при оценке эффективности лечения и определении остаточной ми-

нимальной болезни. Генетически поломки, вовлеченные в патогенез НХЛ,

могут

приводить: а) к активации протоонкогенов (BCL-1, BCL-2, BCL-6, C-MYC);

инактивации

генов-супрессоров опухоли (р53).

6 7 8 9 10 11

,der(14)

16 17

19 20 21 22

Рис.

14.1. Кариотип клетки крови больной с фолликулярной лимфомой, иллюстрирующий типич-

ную транслокацию генетического материала

t(14;18)(q32;q21)

(предоставлен Т. Л. Гиндиной)

Активация

протоонкогенов

c-myc

— это ядерный белок с коротким периодом жизни. Он

участвует

в про

лиферации

и апоптозе клеток, а свойственные ему онкогенные свойства зависят

от продолжительности его экспрессии. Белок начинает продуцироваться сразу

после митогенной стимуляции лимфоцита. Транслокации с вовлечением ген|

c-myc

были впервые выявлены у больных с лимфомой Беркитта (ЛБ) и стали

первым доказательством роли онкогенов в возникновении лимфом. Хромосом

ные

поломки встречаются при ЛБ у

всех

больных СПИДом и в 30 % случав!

диффузных крупноклеточных лимфом. В зависимости от точки разрыва ДНК

при

t(8;14), выделяют две формы ЛБ. Эндемичная форма ЛБ характеризуется

поломкой

8-й хромосомы выше гена c-myc, а при спорадической форме и у

больных СПИДом разрыв происходит внутри этого гена в районе экзона 1. Дм

другие

транслокации с участием 8-й хромосомы t(2;8) и t(8;22) встречаются при

любой этиологии ЛБ. Предполагается, что указанные транслокации нарушают

регуляцию c-myc, хотя точные механизмы повреждения не известны. Наличие

транслокации

t(8;14) и (или) реаранжировки туе в лимфомных клетках может

обнаруживаться при различных видах лимфом и, как правило, ассоциируется

с плохим прогнозом.

CCND1.

Транслокация

t(ll;14)(ql3;q32)

у пациентов с лимфопролифератив-

ными

заболеваниями впервые была обнаружена в 1979 г. В поломку вовлечены

гены, кодирующие тяжелую цепь иммуноглобулина, и открытый в 1991 г.

онко-

ген BCL-1. В

результате

происходит нарушение регуляция гена BCL-1 (синоним:

циклин

D1). Посредством ПЦР транслокацию

t(ll;14)

можно определить в 30—

% случаев лимфомы из клеток мантии

(ЛКМ).

В то же время современная

модификация

метода

FISH

позволяет обнаружить эту генетическую поломку в

95 % ЛКМ, а также у отдельных больных с множественной миеломой, В-клеточ-

ным

пролимфоцитарным лейкозом и лимфомой селезенки с волосатыми клетка-

ми.

У части больных с ЛКМ выявляются гипермутированные гены вариабельно-

го участка тяжелой цепи иммуноглобулина, что ассоциируется с лучшим прогно-

зом.

Циклин D1 относится к Gl-циклинам и играет ключевую роль в регуляции

клеточного цикла во время перехода из фазы G1 в фазу S. В опухолевых клетках

циклин

D1 функционирует как онкоген и усиливает клеточную пролиферацию

злокачественного клона по сравнению со здоровыми клетками. Гиперэкспрес-

сию D1 можно обнаружить при некоторых солидных опухолях, например раке

пищевода, молочной железы и мочевого пузыря.

BCL-2. Этот ген кодирует белок, находящийся на наружной мембране мито-

хондрий, эндоплазматическом ретикулуме и ядерной мембране. В норме BCL-2

экспрессируется в различных тканях, в том числе на В- и Т-клетках. Степень его

экспрессии

в нормальных условиях меняется в зависимости от стимулов, посту-

пающих от клеток и микроокружения. При лимфомах, имеющих транслокацию

t(14;18), происходит повышенная транскрипция BCL-2. Этот белок, вместе с

ВАХ, образует высокомолекулярный гетеродимерный комплекс, регулирующий

клеточную гибель путем апоптоза. При преобладании белка ВАХ клетка гибнет,

а при избытке BCL-2, как это происходит при НХЛ, клетки

живут

дольше.

В долгоживущих клетках увеличивается риск повторных генетических поломок,

которые

могут

привести к злокачественной трансформации. Реаранжировки

BCL-2 встречаются в

70—90

% случаев фолликулярных лимфом и в 20 % диф-

фушых В-крупноклеточных лимфом (ДККЛ)-

Считается, что

наличие BCL-2

при

ДККЛ

свидетельствует

происхождении этой лимфомы

из

фолликулярной

цимфимы. Как

правило, гиперэкспрессия BCL-2 ассоциируется

худшей

безре-

цилинной

выживаемостью,

так как эти

клетки

обладают

большей резистентно-

i.in к

цитостатикам,

что

доказано

опытах

на

клеточных линиях

vitro.

Kpo-

мг дн;м мистического

прогностического значения, BCL-2 является объектом

создания новых лекарственных средств целевого действия.

Так,

например,

ни

чиненые олигонуклеотиды

BCL-2 используют

для

лечения фолликуляр-

ных лимфом. Морфологическая трансформация

при

фолликулярной лимфоме

мшронпждается точечной соматической мутацией

гене BCL-2. Предполагается,

•но

результате

идущей соматической гипермутации опухолевая клеточная

по-

пуляция

становится более гетерогенной,

мутированный вариант клеток имеет

иршшферативное преимущество перед остальными клетками

дает

жизнь ново-

му.

Гюлее

злокачественному клону клеток.

BCL-6.

Протоонкоген BCL-6

был

впервые выявлен

как ген,

вовлеченный

ф.-шслокацию локуса

q27 3-й

хромосомы (3q27),

при

ДККЛ. Реаранжировки

шжлечением BCL-6 гена встречаются

в 50 %

ДККЛ

и в 60 %

фолликулярных

шшфом,

причем

последнем

случае

эта

транслокация

свидетельствует

транс-

формации

агрессивную лимфому.

норме BCL-6 является важным звеном

регуляции

развития

функционирования лимфоидных клеток. Протеин BCL-6

•м премируется только

В-клетках

зародышевого центра,

в то

время

как он от-

нтвует

В-клетках-предшественниках

и в

более дифференцированных клет-

папример

плазматических клетках. Среди Т-лимфоцитов BCL-6 определя-

ется

кортикальных тимоцитах,

также

CD4+-лимфоцитах внутризародыше-

'о центра

перифолликулярной зоны. Этот факт доказывает,

что

мутация

HIM-

BCL-6 происходит

во

время прохождения клеткой зародышевого центра.

Кроме

уже

упомянутых лимфом,

эта

поломка встречается

при

лимфоплазмоци-

гоидной лимфоме, MALT-лимфоме, лимфоме Беркитта,

части больных

воло-

.in жлеточным лейкозом

и у 30 %

пациентов

CD30+ анапластической крупно-

ШТОЧНОЙ ЛИМфомОЙ.

Механизм участия BCL-6

лимфомогенезе

до сих пор

остается неясным.

качестве гипотезы предполагают,

что

постоянная гиперэкспрессия BCL-6

пре-

пятствует дальнейшей дифференцировке клеток зародышевого центра.

РАХ-5.

Ген

Pax-5 гиперэкспрессируется

результате

транслокации

t(9;

I4)(pl3;q32)

определяется приблизительно

в 50 %

случаев

нодальных

шшфоплазмоцитоидных лимфом,

за

исключением макроглобулинемии Валь-

/ннстрема.

Он

кодирует фактор транскрипции, присутствующий

на

всем протя-

жении развития В-клеток

исчезающий

на

стадии плазматических клеток.

норме

зрелых

В-клетках

РАХ-5

вовлечен

контроль пролиферации. Этот

ген

нроклонирован

может быть использован

для

диагностики.

API2-MLT.

Структурная поломка

t(ll;

18)(q21;

q21)

наиболее часто встре-

чается

при

В-клеточных экстранодальных лимфомах маргинальной зоны, ассо-

циированных

со

слизистыми оболочками (MALT-лимфомы).

результате

транслокации образуется химерный транскрипт

путем

слияния ингибирующего

.июптоз белка API2

на 11-й

хромосоме

MLT геном

18-й

хромосомы (функция

неизвестна).

Предполагают,

что

слитный белок приводит

подавлению апопто-

t;i,

что

способствует преимущественному выживанию клеток MALT-лимфомы

запуску антиген-независимой пролиферации.

Молекулярная

генетика Т-клпочиых

лимфом.

Молекулярная генетик^

Т-клеточных лимфом изучена гораздо меньше,

чем

В-клеточнмх лимфом.

При

чинами этого являются

их

большая гетерогенность

меньшая встречаемость

Исключение составляет анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ),

или Ki-1-лимфома.

Эта

лимфома распознается

по

характерной морфологии

наличию CD30 антигена.

Для

АККЛ типична транслокация t(2;5), которой

встречается

20—60

наблюдений. Поломка приводит

появлению

нового

слитного гена ЫРМ/(нуклеофосмин)АЬК(анапластическая лимфомная киназа),

NPM

белок слитного гена является промотором активности ALK,

в то

время

как

ALK-ген кодирует новую тирозинкиназу.

норме ALK-белок

не

встречается.

диагностической точки зрения лучшим методом обнаружения поломки

явля

ется

РТ-ПЦР,

позволяющая выявить транскрипт

40—70

первичных

боль

ных

АККЛ. Среди

всех

ALK-позитивных лимфом

на

г(2;

приходится

также встречаются транслокации t(l;2)

- 10-20 %,

t(2;

3) - 2-5 %

t(2; 17) - 1-5 %, а

также инверсия

inv(2)

- 2-5 %.

Инактивация

генов-супрессоров

опухоли

р53

Ген супрессии опухоли

р53 — это

наиболее часто встречающийся мутирован-

ный

ген при

самых различных опухолях.

Он

находится

на

хромосоме

17р13 и

кодирует ядерный фосфопротеин

молекулярной массой

53 кДа,

который

во-

влечен

регуляцию транскрипции, клеточную гибель

регуляцию клеточного

цикла

точке G1S. Обычно происходят точечные мутации, которые приводят

продукции

не

функционирующего белка. Мутантный

р53

обнаруживается среди

лимфом высокой степени злокачественности

у 30 %, в то

время

как при

индо-

лентных лимфомах

он

почти

не

встречается,

а его

появление ассоциируется

с трансформацией

более злокачественную форму. Наиболее часто мутантный

р53 наблюдается

при

лимфоме Беркитта

(40

%), множественной миеломе

(5—

10 %), болезни Ходжкина

(20-30

%) и

Т-клеточных лимфомах

(10 %).

Таким образом, следствием транслокаций

могут

быть

три

основных момен-

та, важных

для

понимания лимфомогенеза:

— усиление пролиферации;

— торможение дифференцировки;

— появление антиапоптотической активности.

Тем

не

менее, чтобы клетка стала злокачественной, наличия транслокации

недостаточно. Например, транслокация BCL-2 обнаруживается

мононуклеар-

ных клетках периферической крови

16—45

здоровых людей,

лишь едини-

цы

из них в

последующем заболеют фолликулярной лимфомой. Этот факт

сви-

детельствует

о том, что для

развития лимфомы необходимы дополнительные

генетические

или

эпигенетические факторы. Показано,

что

стромальное микро-

окружение играет важную роль

пролиферации лимфомных клеток

при ФЛ.

Фолликулярные дендритные клетки

Т-лимфоциты путем выработки раствори-

мых факторов

посредством межклеточного взаимодействия поддерживают

рост злокачественного клона

пределах фолликулов.

При

лимфоме

из

клеток

мантии (МКЛ) транслокация затрагивает BCL-1 протоонкоген. Дополнительную

роль

онкогенезе

этом

случае

играет BCL-2, который

норме гиперэкспресси-

руется

во

всех

«наивных»

В-клетках, находящихся

мантийной зоне

GO-фазе

клеточного цикла, поскольку они должны оставаться живыми

до

встречи

анти-

(юльных

MALT-лимфомой

пролиферация опухолевого клона

поддер-

i! к

постоянной антигенной стимуляцией.

При

лимфоме Ходжкина клетки

ими

коп» Штернберга секретируют большое количество цитокинов

и хе-

iiKiii,

привлекающих различные клетки

опухолевый инфильтрат, который,

но

очередь, обеспечивает жизнеспособность лимфомных клеток.

Роль микроорганизмов

этиологии

патогенезе пимфом

связь вируса Эпстайна

—

Барр (ВЭБ)

опухолевым процессом была

у больных

лимфомой Беркитта.

норме

ВЭБ

определяется более

>()

взрослых людей. Инфицирование чаще происходит

раннем

детстве

подростковом возрасте

может протекать бессимптомно

или с

клиниче-

i <>и

картиной инфекционного мононуклеоза. После инфицирования человек

- пшовится носителем латентной инфекции

на всю

жизнь.

зависимости

от ген-

|ц

«it

экспрессии вируса различают

три

типа латентности:

I, II и

III.

Для

каждого

ним

характерен свой набор вирусных белков. Основным резервуаром

ВЭБ

явля-

ГГП1 В-клетка памяти. Вирусный гликопротеин взаимодействует

В-клеточным

рецептором CD21, захватывается клеткой

проникает

ядро. Затем происходит

и i ,|д

событий, приводящих

латентной экспрессии вирусных генов, которая

Может быть потенциально опасна. Продуктами генов вирусной

ДНК

является

|щ,'1 белков, которые

могут

играть роль

трансформации клетки (табл. 14.3).

ВЭБ

ассоциируется

ряд

лимфоидных

эпителиальных злокачественных

м1юлсваний.

Для

каждой опухоли характерен определенный

тип

латентности

|ЭБ

инфекции (табл. 14.4).

ОЭБ-белки

Таблица

14.3

ВЭБ-белки

и их

роль

трансформации клетки

Роль

трансформации клетки

UNA1

HBNA2

1DNA3

L-BNA-LP

LMP1

LMP2

ДНК-связанный

белок, участвует

репликации

поддержании генома ВЭБ

Участвует

В-клеточной

трансформации.

Является

активатором

клеточных

вирус-

ных

генов:

CD21, CD23, LMP1, LMP2, с-myc онкогена

Участвует

В-клеточной трансформации

Обеспечивает

размножение

трансформированных

В-клеток

Участвует

В-клеточной

трансформации,

активирует фактор

транскрипции

NF-kB

Поддерживает

латентность вируса

Таблица

14.4

Опухоли,

связанные

ВЭБ-инфекцией

Тип

латентности

белок

Латентность

EBNA1

Патентность

EBNA1,LMP1,LMP2

Латентность

III

EBNA1,

EBNA2, EBNA-LP, EBNA3, LMP1, LMP2

Заболевание

Лимфома

Беркитта

Недифференцированная

назофаринге-

альная

карцинома,

лимфома Ходжкина,

Т-клеточные лимфомы

Иммунобластная

лимфома, посттран-

сплантационная

лимфома

Существует

еще

целый

ряд микроорганизмов,

имеющих отношение

этиа

логин

патогенезу лимфом. Герпетический вирус человека

8-го

типа вызывает

лимфому

первичным выпотом. Криоглобулинемия

ассоциированная

с пси

лимфопролиферация,

вероятно, связана

вирусом гепатита

С.

Т-клеточный

ни

рус

типа лейкоза человека обнаруживается

больных

Т-клеточной лимфо

мой

взрослых.

Два

возбудителя

(Borrelia

burgdorferi

Helicobacter

pylori)

могут

быть причиной MALT-лимфомы. Первый

участвует

патогенезе MALT-лимф»

мы кожи,

второй

—

лимфомы

желудка.

факторам окружающей среды, возможно, способствующим возникновению

лимфом,

относят производственный контакт

различными пестицидами, произ-

водными бензола

источниками радиоактивного излучения. Кроме того, риск воз-

никновения

лимфопролиферативного заболевания повышают любые иммунодефи-

цитные

состояния. Так, например, после трансплантации костного мозга риск

раз-

вития

лимфомы возрастает

30—50

раз,

а у

больных СПИДом

— в 100 раз.

Классификации

лимфом. Большое количество молекулярно-генетических

событий, сопровождающих процесс созревания лимфоцитов,

возможность

фа-

тальной ошибки

на

любом

из

этих этапов объясняют

большую

гетерогенность

лимфом,

также трудности

их

классификации.

За

последние

лет,

по

крайней

мере,

классификаций сменили

друг

друга.

Первая классификация, предложен-

ная

V. L,

Rappoport

в 1966 г.,

сейчас имеет только историческое значение.

Она

основывалась

на

гистологической характеристике отдельных лимфом

—

харак-

тере

роста злокачественных клеток

лимфоузле

морфологических признаках

зрелости лимфоцитов.

Основной

задачей любой гистологической классификации является наиболее

детальная характеристика отдельных признаков заболевания

последующим

объединением

их в

подгруппы, сходные

по

характеру

течения

прогнозу. Исхо-

дя

из

этих соображений, были созданы пользующаяся большой популярностью

нашей стране Кильская классификация

(в

Европе)

классификация Льюка

Коллинза

(в

США),

которых учитывались

не

только морфологические призна-

ки

клетки,

их

функциональные способности,

но и

степень клеточнрй злокачест-

венности.

Последнее обстоятельство

для

клиницистов было особенно важным,

так

как позволило определять прогноз течения заболевания

лучше

ориентиро-

ваться

выборе терапевтической тактики.

Поскольку

мире существовало одновременно несколько классификаций,

для

лучшего

взаимопонимания была предложена классификация, получившая

название

«Рабочая формулировка*.

Ее

целью было разработать доступный спо-

соб перевода

из

одной классификации

другую,

что

облегчило взаимопонима-

ние

исследователей

врачей

разных странах.

Между

тем

быстрое развитие гематологии

иммунологии

дало

специали-

стам новые методы диагностики,

в том

числе иммунодиагностики.

Под

влияни-

ем этих веяний Кильская классификация

в 1992 г.

была переработана.

итоге

все лимфомы

по

происхождению были разделены

на В- и

Т-клеточные.

Для

по-

становки

диагноза стали использовать методы иммуногистохимии,

т. е.

окраску

с моноклональными антителами. Несмотря

на

это,

эта

классификация также

не

была лишена ряда недостатков.

самом деле, наряду

довольно однородными

по

клиническому течению лимфомами, каковыми являются лимфома Беркитта

анапластическая

крупно

клеточная лимфома,

этой группе объединялись

так-

же заболевания, чрезвычайно гетерогенные

и по

прогнозу

и по

ответу

на

тера-