Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Прежде всего, это касалось лимфоблаетной, центроцитарпой и цемтробла-

'1ИМ(||(1М

|*мо х гг. быстрыми темпами стала развиваться молекулярная биология,

ириш'лп

к современному пониманию биологии лимфомогенеза. В

результате

> тшгкткой практике стали доступны новые методы диагностики, основан-

111U' и иммуногистохимических исследованиях. Все это привело к разра-

••• "•

новых современных классификаций, в том числе REAL

(Revised

Europe-

iii' iи.ш Lymphoma) и нынешней классификации гематологических опухо-

IHXi, которая стала обязательной к применению, а главное — единой для

граи.

итоге классификации REAL и ВОЗ отражают клиническое

«поведение»

пни,

гс морфологию, цитологические, гистологические, иммунофенотипи-

• ' и-, цитогенетические и молекулярные параметры. При этом некоторые из

(например,

транслокации или экспрессия протоонкогенов) настолько спе-

M'Mii.i для одного вида лимфом, что

служат

диагностическими критериями.

гм не менее клиническая картина у больных с одинаковым диагнозом нередко

ичаггся по течению и

ответу

на химиотерапию. Это

дает

возможность пред-

'жить, что лимфома, выделенная как отдельный вид в классификации, на са-

мом

деле

представляет собой

группу

различных заболеваний. Так, в настоящее

п|нми

хорошо известно, что хронический лимфолейкоз/лимфома из малых

шшфпцитов

состоит, по крайней мере, из

двух

заболеваний, а именно: хрониче-

м лимфолейкоза с соматической гипермутацией и без таковой. Разница

| имживаемости

между

двумя

группами достигает 10—15 лет, что

требует

разно-

|п

терапевтического

подхода.

То же самое можно сказать о диффузной

В-круп-

ипклсточной и фолликулярной лимфомах.

По

сути

своей современные молекулярные биотехнологии позволяют оха-

p.iK п'ризовать

каждую

опухоль

на генном уровне, и работы в этом направлении

уже начались. С помощью метода микроаррей (или чипов) возможна полная

||.п

шифровка генома злокачественного клона. С биологической точки зрения

мгтод

основан на комплементарности

двух

нитей ДНК, открытой J.

Watson

crick 50 лет назад. Технология микроаррей в упрощенном варианте состоит

гибридизации ДНК изучаемой ткани с инкорпорированной радио- или флюо-

ресцентной меткой с известными референс-генами, нанесенными на

твердую

подложку (нейлон, стекло или нитроцеллюлоза) в определенном порядке. Во

|||1смя инкубации меченые ДНК-молекулы соединяются с соответственными из-

пгстными ДНК-последовательностями. Результаты определяются по интенсив-

iiDiти флюоресцентного свечения. Одновременно проводится анализ нескольких

Сотен или тысяч генов, поэтому работа выполняется роботами. Посредством ме-

тода

микроаррей

удалось

идентифицировать гены, определяющие агрессивность

фолликулярной лимфомы и выживаемость. При этом из биопсийного материала

ииделали РНК и исследовали экспрессию генов в различных клеточных популя-

циях (как

опухолевых,

так и доброкачественных). В

результате

удалось

выявить

46 генов, ассоциированных с хорошим прогнозом, и 24 гена, экспрессированных

у больных с плохим прогнозом. 5-летняя вероятностная выживаемость у боль-

ных из благоприятной группы составила 86 %, а из неблагоприятной — 38 %,

10-летняя выживаемость — 51 и 29 % соответственно. Это исследование под-

твердило наличие гетерогенности в группе больных с фолликулярной лимфомой

выявило молекулярный

субстрат,

лежащий в основе этой гетерогенности. Кро-

метого, было

ПОК&зано, что гены,

ответственные

Н Прогноз,

imnip

не

злокачественных

лимфомнш

клетках,

а в нормальных

клетках стромалыга

го микроокружения (Т-лимфоцитах, моноцитах

дендритных клетках).

Аналогичное исследование было проведено

больных

диффузной

В-круя

ноклеточной

лимфомой.

Так,

группа

ученых

из

Станфордского

университета

(США) посредством метода микроаррей изучила геном

опухолевого

субстрат;!

выделила

генов,

3 из

которых ассоциировались

лучшей выживаемостью

(гены

LMO2, BCL6

FN1),

а 3

были неблагоприятными

(CCND2,

SCYA3,

BCL2)

результате

была разработана прогностическая система, основанная

на выр|

женности

экспрессии этих генов, разделившая больных

на три

группы риска.

Ве-

роятностная

общая 5-летняя выживаемость

группе высокого риска составил;)

среднего риска

— 49 % и

низкого риска

— 65 % (р =

0,004).

Определение

генного профиля опухолей,

и в

частности лимфом, продолжается,

что,

вероятии,

приведет

созданию новой классификации.

Диагностика и стадирование лимфом.

Диагноз лимфомы ставится

на ос-

новании

гистологического

иммуногистохимического исследования

опухолевого

материала, полученного методом эксцизионной биопсии. Постановка диагноза

ни

основе

результатов

только аспирационной биопсии недопустима. Необходимо

ис-

пользовать широкую панель моноклональных антител, позволяющих определить

В-

или

Т-линейную принадлежность опухоли,

ее

пролиферативный потенциал

подтип.

Следует

помнить,

что

интерпретация гистологической картины доста-

точно сложна

процент расхождения диагнозов

при

пересмотре препаратов

различных лабораториях составляет

10—30

Поэтому

сложных

случаях

ре-

комендуется консультировать гистологические препараты

референс-лаборато-

риях.

Для

биопсии

следует

выбирать доступный наиболее измененный лимфо-

узел.

отсутствие

же

периферических лимфоузлов приходится выполнять тора-

ковидеоскопию

или

лапароскопию

биопсией лимфоузлов средостения

или

внутрибрюшинных. Только

при

отсутствии увеличенных лимфоузлов можно

делать

биопсию внутренних органов,

частности печени, селезенки,

желудка

т. д.

случае

вовлечения

процесс костного мозга

лейкемизации диагноз

мо-

жет быть поставлен

на

основании гистологического

иммуногистохимического

исследования трепанобиоптата костного мозга

или

иммуноцитохимического

анализа

лимфомных клеток крови

помощью проточного флюориметра.

Современная

система стадирования лимфом первоначально создавалась

для

лимфомы

Ходжкина,

но

позднее стала использоваться

и для

НХЛ. Система была

предложена

в 1971 г. во

время конференции, проходившей

городе

Анн

Арбор

США,

основана

на

анатомических признаках

наличии

или

отсутствии

сис-

темных симптомов. Заболевание делят

на

четыре стадии

зависимости

от рас-

пространенности

процесса, которая определяется

по

вовлечению регионов

лим-

фоузлов. Понятие регионов было введено

в 1965 г. и

используется

до

наших

дней.

Различают следующие лимфатические регионы:

шейный справа

(шей-

ные,

надключичные, затылочные, околоушные лимфоузлы);

шейный слева;

3) правый подмышечный;

левый подмышечный;

правый подключичный;

6) левый подключичный;

медиастинальный;

ворота печени;

мезентери-

альный;

10)

правый тазовый;

11)

левый тазовый;

12)

правый пахово-бедрен-

ный;

13)

левый пахово-бедренный.

гадии заболевания

относится

ювлечение

лимфоузлов одного региона,

мути

иоилечение регионов по одну сторону диафрагмы, к Ш стадии -

гипс лимфоузлов no обе стороны диафрагмы. Что касается IV стадии, ОНВ

•MI

г дик ('минированные процессы с наличием экстранодальных очагов.

Мифи

плинии опухолевыми клетками костного мозга, печени, плевры и ЦНС

11 i нмдпельствует о IV стадии заболевания,

даже

если это единственное ме-

1|),1Ж('11ин.

Поражение экстранодального очага и регионального лимфоузла

it iс и к НЕ стадии (например, очаг в ткани молочной железы и подмышеч-

чимфоузел на стороне поражения или очаг в щитовидной железе и шейные

нимфоучлы). Прорастание опухоли из лимфоузла в экстранодальные органы и

11 ими также обозначается как НЕ или ШЕ стадия, а не IV стадия. Например, уве-

цичгнис лимфоузлов средостения и прорастание опухоли по контакту в легкое

и'рикард, а иногда и в мягкие ткани передней грудной стенки также

следует

ить ко НЕ стадии. Система стадирования лимфом Анн

Арбор

с модифика-

ции!

Costwold

представлена ниже (табл. 14.5).

Клиническая стадия заболевания определяется после изучения истории за-

Аппсмшния, осмотра пациента, проведения простых лабораторных исследований

Таблица 14.5

Система

стадирования лимфом

Стадия

Для стадий I—ШЕ

Для всех стадий:

Модификация

Costwold

Признак

Вовлечение одного региона лимфоузлов или одного лимфатическо-

го

органа, например: селезенки, вилочковой железы, кольца Валь-

дейера

(поверхностного пахового кольца)

Вовлечение двух или более регионов лимфатических узлов по одну

сторону

диафрагмы

Вовлечение лимфатических регионов или лимфоидных органов

по

обе стороны диафрагмы

Вовлечение экстранодальных органов и тканей, за исключением

обозначенных буквой Е

Вовлечение одного экстранодального очага по контакту или находя-

щегося

проксимально от известного вовлеченного лимфоузла

Нет симптомов

Лихорадка

выше 38 °С, профузный ночной пот, снижение массы тела

более 10% забмес.

Массивная

медиастинальная опухоль определяется по торакально-

му

индексу. Максимальный поперечный размер опухоли должен

быть не менее

внутреннего поперечного торакального диаметра,

измеренного

на уровне пятого-шестого межпозвоночного диска по

данным рентгеновского исследования органов грудной клетки.

Число анатомических регионов следует обозначать арабскими циф-

рами

(например, И

Стадия II! может быть подразделена на две подстадии: III, — с вовле-

чением или без вовлечения лимфоузлов ворот печени, чревного ство-

ла или портальных, и Ш

— с парааортальными, подвздошными или

мезентериальными лимфоузлами. При стадировании следует также

указывать клиническую стадию или патологическую стадию (Р)

применения

специальны*

методов

визуализации. К

последним относятся!

рентгенологическое исследование, КТ

внутривенным контрастированием,

маг-

нитно-ядерная

резонансная томография, УЗИ

радиоизотопные методы. Опти-

мальными методами визуализации лимфом считаются компьютерная томогра

фия

грудной клетки, брюшной полости

малого таза

измерением

всех

лимфо

узлов

двух

наибольших диаметрах.

При

этом лимфоузлы

наибольшим

диаметром более

15 мм

считаются вовлеченными

патологический процпт

Документировать вовлечение

процесс селезенки удается

не

всегда. Принято

считать,

что

увеличение размеров селезенки, определяемое пальпаторно

или на

КТ,

также выявление очаговых изменений

в ней

свидетельствуют

поражении

органа.

То же

относится

и к

печени. Иногда

случае

необходимости выполняют

биопсию печени (например,

при

гепатолиенальной лимфоме). Изолированное

увеличение размеров печени

или

повышение уровня печеночных ферментов

сыворотке крови

не

является достаточным

для

констатации поражения печени.

Распространение

лимфомы

на

легкие

не

вызывает диагностических трудностей

из-за

характерных изменений

на

КТ.

В последнее время

больных

лимфомами

все

чаще стали применять лози-

тронно-эмиссионную

томографию

(ПЭТ).

Однако

ее

значение

при

постановке

диагноза окончательно

не

определено. Этот метод имеет большее значение

для

определения активности опухолевого процесса после лечения,

так

как иногда КТ

может дать ложноположительные результаты. Биопсия костного мозга является

обязательной процедурой

для

стадирования лимфом. Однако

до

настоящего

времени

нет

единой точки зрения

на то,

должна

ли

трепанобиопсия костного

мозга выполняться билатерально.

При

проведении этого исследования

следует

помнить,

что

размер трепаната должен быть

не

менее

15—20

мм.

Анализ спинномозговой жидкости

следует

проводить всем больным

агрес-

сивными

формами лимфом или при наличии симптомов

со

стороны ЦНС.

В слу-

чае первичной лимфомы головного мозга,

как

правило, необходимо выполнить

биопсию очага поражения.

Современные методы лечения лимфом позволяют получить ответ

подав-

ляющего большинства пациентов.

Для

унификации интерпретации полученных

результатов Cheson

[и

др.]

в 1999 г.

были разработаны критерии ответа опухоли

на

терапию.

ним относятся:

а)

полная ремиссия;

б)

полная неподтвержденная

ремиссия;

в)

частичная ремиссия;

г)

стабилизация;

д)

прогрессирование заболе-

вания.

Полная

ремиссия

определяется

как

состояние,

при

котором исчезают

все

имевшиеся

ранее признаки заболевания: рентгенологические, радиологические,

клинические

лабораторные.

Все

лимфоузлы должны уменьшиться

до нор-

мальных размеров,

т. е.

быть меньше

1,5 см в

наибольшем поперечном измере-

нии.

Если узлы

до

начала лечения были

1,1—1,5 см в

наименьшем измерении,

то

при

оценке результатов они должны быть меньше

1,0 см в

наибольшем измере-

нии.

Сумма произведений

двух

наибольших поперечных диаметров

(СПД)

должна уменьшиться более

чем на 75 %.

Размеры селезенки, если

она

была

уве-

личена, должны уменьшиться настолько, чтобы

не

определяться

при

пальпации.

Не

должно быть вовлечения костного мозга,

что

определяется

по

гистологиче-

скому исследованию костного мозга.

При

этом размер биопсийного материала

должен быть

не

менее

2 см в

длину.

к/я

неподтвержденная

ремиссия.

И эту

группу

включаются все пациенты,

|<"гно|»11()щис критериям ПР, за исключением

двух

моментов: 1) размеры

|.nyimm

могут

быть более 1,5 см в наибольшем поперечном диаметре, но

цонжна

уменьшиться более чем на 75 %; 2) данные гистологического ис-

-II.ниш

костного мозга

могут

быть неопределенными (например, может оп-

IMTI.CH

скопление клеток), но при этом не должно быть признаков цитоло-

hnii

пли архитектурной атипии исследуемого материала.

•i,i,

in пая

ремиссия

определяется в

следующих

случаях:

регресс СПД лимфоузлов, конгломератов опухолевой ткани, очагов в селе-

нии

печени более чем на 50 %;

') не имивляется ранее имевшегося увеличения размеров лимфоузлов, пече-

ни

п-лезенки;

пет новых очагов.

('пшбилизация:

ответ

меньше, чем ЧР, но нет прогрессирования заболевания.

1'сцидив

заболевания может быть установлен только для больных, у которых

рниее

Пыла достигнута или ПР, или неподтвержденная ПР. Критерии рецидива

педующие: а) появление нового очага; б) увеличение на 50 % размера ранее во-

ипечепного

лимфоузла; в) увеличение СПД более чем на 50 %.

tlp<дрессирование.

Прогрессированием заболевания называется состояние,

при

котором СПД увеличивается более чем на 50 %, по сравнению с наимень-

шей

СПД ранее определявшихся узлов, или появляется новый очаг во время и

noi не лечения. При этом оно определяется только у больных с полученной ра-

\trc ЧР или стабилизацией процесса.

оценка

эффективности лечения лимфом проводится после тщательного об-

следования больного, включающего физикальный осмотр, КТ грудной клетки,

Арюшной полости и малого таза. Исследование

следует

проводить не позднее

' месяцев после окончания лечения. Повторную биопсию костного мозга необ-

Кодимо

делать

только для подтверждения ПР или в

случае

появления каких-ли-

бо отклонений в гематологическом анализе крови.

Прогностические

факторы.

Стадирование по системе Анн

Арбор

позволя-

ет определить распространенность заболевания, но этого недостаточно для оп-

ределения прогноза течения заболевания и выбора терапевтической тактики.

В связи с этим в 1993 г. был разработан Международный прогностический ин-

декс (МПИ) для НХЛ. В его основу легли

результаты

выживаемости более

2000

больных

с агрессивными лимфомами, получивших антрациклинсодержащие

схемы полихимиотерапии. Исходно МПИ создавался для агрессивных лимфом,

но

затем его стали применять для

всех

типов. МПИ включает 5 признаков, кото-

рые

независимо

друг

от

друга

предсказывают течение заболевания. Количество

признаков

суммируется, и в зависимости от полученной суммы баллов больные

делится на 4 группы риска (табл. 14.6). Здесь уместно отметить, что для пациен-

тов младше 60 лет, которые

получают

более агрессивную терапию, используется

несколько

модифицированный МПИ.

Оценка

ECOG-статуса производится согласно критериям, рассмотренным

ниже

(табл. 14.7).

Успешное внедрение в клиническую практику современных молекулярно-ге-

нетических и иммунологических методик позволило выделить новые прогно-

стические факторы, имеющие большую прогностическую ценность, по сравне-

нию

с МПИ. К ним относятся: определенные цитогенетические поломки, экс-

Международный

прогностический индекс для лимфом

Прогностический

фактор

Категорий

риска

Для всех больных

Возраст

старше 60 лет

ЕССЮ*-статус более 2

Нормальное содержание лактатдегидрогеназы

Количество

экстранодальных очагов более 2

Низкий:

0—1

Промежуточный

низкий:

Промежуточный

высокий: 3

Высокий:

4 или 5

Для больных младше 60 лет

III или IV стадия заболевания

Низкий:

Промежуточный

низкий:

Промежуточный

высокий: 2

Высокий:

Общая 5 i i

выживаемо^

/и

ECOG

— Eastern Cooperative Oncology Group (Восточная кооперативная

онкологическая

группа).

Таблица 14.7

ECOG-статус больного,

отражающий

его

общее

состояние и физическую активность

Признак

Полностью активный больной, способен нести всю нагрузку так же, как до болезни,

без

ограничения

Есть ограничения в физической активности, но пациент является амбулаторным и

способен

выполнять легкую работу

(например,

работу по дому, офисную работу)

Больной может лечиться амбулаторно, способен полностью себя обслуживать, менее

% дневного времени проводит в постели

Пациент способен к частичному самообслуживанию, вынужден более 50 % дневного

времени

проводить в постели

Пациент полностью беспомощен. Не способен к самообслуживанию. Вынужден все

время

находиться в постели

Умер

прессия онкогенов (например, BCL2, BCL6), наличие мутантного белка р53 или

Zetta-ассоциированного протеина, обнаружение соматической гипермутации у

больных с хроническим лимфолейкозом. Выявлена прогностическая роль рас-

творимого ИЛ-10 у больных с лимфомой Ходжкина. Начинается создание но-

вой прогностической модели, основанной на расшифровке генома

опухоли

(микроаррей). В связи с тем, что новые прогностические факторы не являются

универсальными для

всех

лимфом, они

будут

рассмотрены в

соответствующих

разделах,

посвященных отдельным видам лимфом.

По

течению заболевания, прогнозу,

5-летней

выживаемости все лимфомы

можно разделить на индолентные, агрессивные и высокоагрессивные. Это деле-

ние достаточно условное, но оно может быть полезным для принятия решения

о терапевтической тактике. К индолентным лимфомам принято относить:

ХЛЛ/лимфому из мелких лимфоцитов, волосато клеточный лейкоз, лимфомы

маргинальной зоны, фолликулярные лимфомы I и II типа, грибовидный микоз,

ангиоиммунобластную лимфому. Как правило, 5-летняя выживаемость при ин-

IITIII.IX

лимфомах превышает 50 %. И

группу

агрессивных лимфом

входят:

фппликулярная

лимфома III типа, диффу;ш;|ц В крушюкл сточная лимфома, пер-

nii'iii.ni медиастинальная лимфома, плазмоцитома/миелома. Разряд высокоаг-

|пч ИШМ.1Х лимфом составляют: Т- и В-лимфобластные лимфома/лейкоз, лим-

||и!м,|

доны мантии, лимфома Беркитта, Т-лимфома/лейкоз взрослых, перифери-

Чп

кис Т-клеточные лимфомы и Т-клеточная лимфома, ассоциированная

штеропатией.

14.1.

ИНДОЛЕНТНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

14.1.1.

Лимфома маргинальной зоны

Согласно классификации ВОЗ,

существуют

три подтипа лимфом маргиналь-

|ц HI

зоны. Это: 1) экстранодальная лимфома, исходящая из лимфоидной ткани,

II'

чциированная со слизистыми оболочками (mucosa-associated lymphoid

tissue

—

MALT); 2) селезеночная лимфома маргинальной зоны (с волосатыми клетками

к HI

без них); 3) нодальная лимфома маргинальной зоны (с моноцитоидными

клетками или без них). Все эти лимфомы объединяет общее происхождение

-лимфоцитов, располагающихся в так называемой маргинальной зоне вто-

ричного лимфоидного фолликула. Анатомически эти клетки находятся или в

шшфоидных (селезенка, лимфоузлы), или в нелимфоидных (слизистые оболоч-

ки,

кожа, зона орбиты, слюнные железы и др.) органах. По данным разных авто-

ром, на лимфомы маргинальной зоны приходится от 5 до 17 %

всех

НХЛ. Наи-

более часто встречается MALT-лимфома

(50-70

% от ЛМЗ или 7-8 % от НХЛ).

Li селезеночную и нодальную ЛМЗ приходится соответственно 20 и 10 % ЛМЗ,

•но

не превышает 1 % от

всех

НХЛ.

Для этой группы лимфом характерна длительная антигенная стимуляция

юГи гвенными антигенами или микробами, в

результате

которой происходит

Разрастание лимфоидной ткани. Развитию лимфом

могут

предшествовать такие

.|\тоиммунные заболевания, как тиреоидит Хасимото, миоэпителиальный сиа-

доаденит с синдромом Шегрена или без него, а также лимфоидная интерстициаль-

ная пневмопатия. Среди антигенов микробного происхождения,

участвующих

|| патогенезе заболевания, выделяют следующие:

Helicobacter

pylori

(MALT-лим-

фома желудка),

Borrelia

burgdorferi

(MALT-лимфома кожи),

Campylobacter

jejuni

{лимфома тонкого кишечника),

Chlamydia

psittati

(MALT-лимфома орбиты)

вирус гепатита С, который нередко связывают с возможностью развития

всех

грех

гистологических разновидностей ЛМЗ.

14.1.2.

MALT-лимфома

Среди больных с MALT-лимфомой преобладают женщины (соотношение

мужчин и женщин 1 : 1,7-1 : 4,5). Средний возраст больных составляет 55-

65 лет. На протяжении многих лет болезнь может оставаться локализованной.

Вовлечение в процесс костного мозга наблюдается в 13 %

случаев

при лимфоме

желудка,

в 35 % — при первичном

очаге

в кишечнике, в 38 % — при вовлечении

легких, в 29 % — кожи и в

10—22

случаев

— при поражении орбиты. Общие

В-симптомы, как правило,

отсутствуют,

хотя

15—50

% больных с MALT-лимфо-

мой

желудка

или

кишечника жалуются

на

снижение массы тела. Клиническая

картина

неспецифична

определяется первичной локализацией лимфомы.

Па-

циентов

лимфомой желудка обычно беспокоят боли

животе

(53—81

%),

дис-

пепсия

(32—34

%), рвота

(8—31 %) и

кровотечения (2—33 %). Анемия свойп

вениа

30 %

больных. При поражении кишечника

могут

отмечаться боль

живо-

те, непроходимость

перфорация.

половины больных

первичным очагом

легких заболевание протекает бессимптомно, остальных беспокоят кашель

(17 %), одышка

(15

%), кровохарканье

(7 %) и

боли

грудной клетке

%).

Дли

больных

поражением щитовидной железы характерны симптомы тиреоидин

(100 %), увеличение размеров щитовидной железы (9—23 %), осиплость голоса

(у

30 %) и

дисфагия

(30

%).

случае

поражения слюнных желез лимфома

про

текает бессимптомно,

только

5 %

пациентов отмечают большие опухолевые

образования

области слюнных желез. Кожные проявления неспецифичны.

случае

расположения опухоли

области орбиты

могут

отмечаться экзофтальм

диплопия.

связи

с тем что при ЛМЗ

часто поражаются внутренние органы,

процедуры обследования

для

постановки диагноза

стадирования имеют

ряд

особенностей.

Зтапиость

обследования больных

MALT-лимфомой

Обследование, проводимое всем больным:

• Анамнез заболевания.

• Полный физикальный осмотр.

• КТ грудной клетки, живота

малого таза.

• Лабораторные исследования: клинический анализ крови, содержание

лактатдегидрогеназы, уровень (3

-микроглобулина, электрофорез сыворотки

иммуноэлектрофорезом

иммунофиксацией, определение функции печени

и по-

чек, серологическое исследование

на

СПИД

гепатит

С.

• Биопсия костного мозга.

II.

Исследования, проводимые в зависимости от симптомов в момент

постановки диагноза:

• Желудок: эндоскопия

биопсией

из

различных участков измененной

слизистой оболочки

(8—12

участков)

эхоэндоскопия; системное гистологиче-

ское исследование

гистохимическим исследованием

на

наличие

Helicobacterpy-

lori

(окраска Genta

или

Warthin

—

Starry).

• Кишечник: колоноскопия, ПЦР

на

Campylobacterjejuni.

• Легкие: фибробронхоскопия

лаваж.

• Голова

шея (слюнные железы, миндалины): отоларингоскопическое ис-

следование

эхография.

• Щитовидная железа: эхография шеи, определение функции щитовидной

железы.

• Орбита: офтальмологическое исследование,

ПЦР на

Chlamydia

psittaci

биопсийного

материала

мононуклеарных клеток периферической крови.

• Кожа: выявление

Borrelia

burgdorferi

биопсийном материале

помощью

ПЦР.

Кроме

обнаружения бактериального возбудителя, весьма желательно

выя-

вить характерные

для

данного вида лимфом генетические поломки.

При

этом

методом выбора является

FISH,

которая позволяет определить транслокацию

пни

u-nnuiu-ir

|.'.1;<|21)

API2/MALT1, и также t(M;

1Н)((|:*2:м2l)MALTI/IgH

и t(3;14)

l;i|42)

FOXPl/IgH. Выявление хромосомных поломок имеет прогностиче-

иг ш.тгпмг. 'Гак, наличие в клетках

t(ll;18)

коррелирует с диссеминирован-

||Ч1щччч)м и плохим ответом на антибактериальную терапию.

Присутствие микроорганизмов и их вероятная роль в этиологии и патоге-

МЛ1.Г лимфом позволили предположить, что уничтожение специфиче-

II.MI

псиной микрофлоры может привести к контролю над заболеванием.

• пммцге время считается, что антибиотики должны быть первой линией

щи

Наилучшие

результаты

получены при использовании

следующих

схем

ОМ

К:

омепразол

20 мг 2 раза в день;

мгтронидазол 400 мг 2 раза в день;

кларитромицин 250 мг 2 раза в день.

Схема

OAK:

имсиразол 20 мг 2 раза в день;

,1моксициллин 1000 мг 2 раза в день;

кларитромицин 500 мг 2 раза в день.

Длительность лечения по обеим схемам составляет 1 неделю.

11 (лечение от

Helicobacter

pylori

достигается в 98 % случаев; полная ремиссия

регистрируется у 62 %, частичная ремиссия — у 12 %, стабилизация — у 4 %, а

мрпгрггсирование — у 2 % пациентов. При этом

18—20

% леченых больных

имели признаки минимальной остаточной болезни. Интерпретация гистологи-

•|Г1 кой картины после окончания лечения может быть затруднена из-за

сохра-

миинцейся

лимфоидной инфильтрации у части больных.

настоящее время не

существует

единых критериев определения гистологи-

•iiiкой ремиссии заболевания.

Вместе

с тем предложено несколько гистологиче-

MIX

систем для оценки

результатов

лечения. Наиболее простая и воспроизводи-

мой система была предложена Copie-Bergman [и др.] (2003). Согласно авторам,

результаты

лечения оцениваются как полная гистологическая ремиссия, воз-

можная

минимальная остаточная болезнь, остаточная болезнь и

отсутствие

эф-

фекта (без изменений). Каждой градации

соответствует

своя гистологическая

картина (табл. 14.8).

случае

улучшения у леченных таким образом больных повторные гистоло-

гические исследования в первые 2

года

рекомендуется проводить не реже 1 раза

|| (> месяцев, а затем — ежегодно. Необходимость регулярных обследований

ц(»\ словлена

двумя

причинами: а) возможная трансформация в диффузную

1фупноклеточную лимфому,

требующую

терапии цитостатиками; б) возмож-

ность реактивации

Helicobacter

pylori

и рецидива заболевания. Несмотря на на-

личие гистологического ответа, современные исследования с применением

иысокотехнологичных молекулярных методов показали, что гистологическая и

шдоскопическая ремиссии не обязательно означают излечение. Примерно в по-

Ювине

случаев

после проведения успешной с клинической точки зрения тера-

пии

определяется длительное персистирование моноклональных В-клеток.

На

сегодняшний день однозначных рекомендаций по лечению пациентов

Helicobacter

pylori-

негативны ми формами MALT-лимфом

желудка,

так же как

больных, резистентных к антибактериальной терапии, и больных с иными лока-

лизациями

лимфом нет. Применение различных

схем

моно- или полихимиоте-

Таблица

Гистологические

критерии ответа на антибактериальную терапию

(Со

е-Berg man [et al.], 2003)

Описание ответа

Полная гистологическая

ремиссия

Возможная

минимальная

остаточная болезнь

Остаточная болезнь

Без

изменений

Гистологическая

картина

Нормальная или свободная собственная пластинка

(lamina

prof

I,I,

LP) и (или) фиброз с отсутствием или рассеянными плазмашчп

скими

и лимфоидными клетками в LP. Нетлимфоэпителиалышт

повреждения

Свободная LP и (или) фиброз с агрегатами лимфоидных клетои

или лимфоидных узелков на LP или мышечной слизистой и (или) в

подслизистом

слое, нет лимфоэпителиального повреждения

Фокусы

свободной от клеток LP и (или) фиброз, наличие плотных

диффузных или узелковых лимфоидных инфильтратов, распола-

гающихся

вокруг желез в L.P . Лимфоэпителиальное поврежденио

может

быть фокальным или отсутствовать

Плотные диффузные или нодулярные лимфоидные инфильтраты.

Лимфоэпителиальное повреждение не обязательно

рапии показало приблизительно одинаковые

результаты,

а рандомизированные

исследования

отсутствуют.

В отдельных

работах

получены обнадеживающие

данные лечения I и II стадий лимфом

желудка

с помощью радиотерапии. Сум

марная доза облучения, получаемая за 4 недели на область

желудка

и региональ

ные лимфоузлы, составляет 30 Гр. Хирургический

метод

лечения у этой катего-

рии

пациентов в наши дни применяется редко. У больных с диссеминированной

формой болезни показана монотерапия алкилирующими цитостатиками (цик-

лофосфамидом или хлорбутином) или флударабином. При этом полные ремис-

сии

достигаются у 75 % пациентов с вероятностной

5-летней

безрецидивной

общей выживаемостью 50 и 75 % соответственно.

14.1.3.

Селезеночная лимфома маргинальной зоны

Это очень редкий вид лимфомы, имеющей много общего с другими индо-

лентными лимфомами. Основной клинический признак — значительная сплено-

мегалия и связанная с ней цитопения. Часто единственным способом постанов-

ки

диагноза является спленэктомия с последующим гистологическим исследова-

нием.

Периферическая лимфаденопатия наблюдается нечасто,

хотя

небольшое

увеличение лимфоузлов в воротах селезенки наблюдается нередко. Вовлечение

костного мозга отмечается у 95 % больных. В 15 %

случаев

в крови выявляют

«ворсинчатые»

клетки. Если содержание ворсинчатых клеток в крови

достигает

20 %, то

следует

ставить диагноз селезеночной лимфомы с ворсинчатыми клет-

ками.

Лактатдегидрогеназа обычно остается в

пределах

нормы, а содержание

-микроглобулина повышено. У значительной части больных

удается

обнару-

жить моноклональный парапротеин (М-компонент, в основном ц-изотипа, т. е.

IgM).

Иногда в

дебюте

заболевания встречается аутоиммунная гемолитическая

анемия или тромбоцитопения. У

25—60

% пациентов

могут

наблюдаться В-сим-

птомы. Размеры печени увеличены у трети больных. Предполагают, что опреде-

ленную роль в этиологии лимфомы играет вирус гепатита С.

Диагноз ставят на основании клинической картины, морфологии лимфом-

ных клеток и иммунофенотипа. У некоторых пациентов

удается

выявить цитоге-