Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

поломку del(7q),

Поскольку заболевание

может протекать

спо-

•

течение

И)

более

лет, на

ранних стадиях правомочно применять принцип

подий

жди*-

При

выраженной спленомсгалии

или

появлении цитопении

.Iтлим иыбора является спленэктомия. Довольно часто после удаления селе-

• уменьшается инфильтрация костного мозга,

проведения цитостатиче-

•

гераиии можно избежать

еще в

течение примерно

5 лет.

Если заболевание

1>п

руст,

то

назначают монохимиотерапию флударабином

или

ритуксима-

(

лучае

выявления вируса гепатита

можно добиться контроля

над

забо-

иш'м

(

помощью противовирусных препаратов,

частности интерферона-а

|М1(>;мшрина.

Ill 0 20 %

случаев

этого заболевания происходит трансформация

диффуз-

иям

крупноклеточную лимфому.

При

этом

клетках появляются дополни-

.it

хромосомные аберрации,

в том

числе мутация гена

р53

протеина.

14.1.4.

Нодальная лимфома маргинальной зоны

моноцитоидными

клетками

или без

них

Это очень редкое заболевание.

клинической картине превалирует диссеми-

ниронанная

лимфаденопатия. Инфильтрация костного мозга наблюдается

в 28—

i %

i-лучаев.

трети больных выявляют повышенное содержание р

-микрогло-

Аулииа,

а у 8 % —

моноклональный парапротеин. Цитопении

не

характерны.

• и-гняя общая выживаемость составляет

50—70

причем

кривой выжи-

1исмости

не

наблюдается плато. Рекомендуемая терапия

—

полихимиотерапия

рптуксимабом, например R-CHOP.

Алгоритм

терапии лимфом маргинальной зоны (Thieblemont,

2005)

пред-

СТВвлен

ниже (схема 14.1).

14.1.5.

Фолликулярная лимфома

Самая распространенная среди индолентных лимфом

—

фолликулярная

ипмфома

(ФЛ). На ее

долю

в США и

Европе приходится

70 %

наблюдений.

общей

структуре

заболеваемости лимфомами

ФЛ

занимает второе место

и со-

г.шляет

западных странах

20 % от

всех

видов лимфом.

азиатских странах

пил

встречается реже

(3—12 %). На

Северо-Западе России

на

долю

ФЛ

прихо-

дится приблизительно 11

—

12 %

случаев. Болеют преимущественно люди старше

'•и

лет.

Опухолевые

клетки представлены центроцитами

примесью центробластов.

зависимости

от

количества центробластов различают

три

градации

ФЛ:

—

1-й тип: 0—5 %

центробластов

поле зрения;

—

2-й тип: 6—15 %

центробластов

поле зрения;

—

3-й тип:

более

15 %

центробластов

поле зрения.

При

ФЛ

сохраняется фолликулярное строение лимфатического

узла.

Опухо-

левые клетки располагаются

основном внутри фолликулов.

По

характеру

роста

опухоли делят

на

следующие подгруппы:

—

ФЛ с

преимущественно фолликулярным ростом (более

75 %

полей зрения

относятся

фолликулярному типу поражения);

—

ФЛ с

фолликулярным

диффузным ростом

(25—75

полей зрения отно-

сятся

фолликулярному типу поражения);

Лимфома

маргинальной

гоны

MALT-лимфома

Селезеночная ЛМЗ

Нодальная ЛМЗ

Бактериально-

зависимая

Бактериально-

независимая

* 1

Helicobacter

pylori:

омепразол

20мг

кларитромицин

500 мг +

аммоксициллин

г 2 раза

в день 2 недели

Chlamydia

psitacci:

доксициклин

100 мгЗ недели

Campylobacter

jejunt

эритромицин

Локализованная форма

Хирургическое лечение

(кроме желудка)

Облучение МХТ:

1) ритуксимаб 375 мг/м

еженедельно, 4 раза;

2) хлорбутин 16 мг/м

в день 6 месяцев;

3) циклофосфан 10 мг/м

в день

6—12мес;

4) флударабин 30 мг/м

вдень

Диссеминированная

форма

Монохимиотерапия (как

при локализованной

форме)

Полихимиотерапия

R-CHOP (каждые

3 недели 6 циклов) или

R-FC

(каждые 4 над.

6 циклов)

Диссеминированная

форма с большой

опухолевой массой

или гистологической

трансформацией

R-СНОРкаждыеЗнед.

6-8 циклов

Спленэктомия

При

противопоказаниях

хирурга

ческому лечению;

- монохимиотерапия:

375 мг/м

, еженедельно

4 раза;

— хлорбутин 16 мг/м

в день 6 месяцев;

— циклофосфан 10 мг/м

в день 6—12 месяцев;

- флударабин 30 мг/м

в мес. 6 месяцев

При

сочетании с HCV-ин-

фекцией

Противовирусная терапия:

пегинтерферон сс-2Ь

мкг/кг еженедельно +

рибавирин

1000-1200

мг/сут.

При

наличии плохих

прогностических факторов

(высокое содержание ЛДГ,

В-симптомы или признаки

гистологической трансфор-

мации или лимфоузлы

в брюшной полости:

полихимиотерапия:

R-CHOP (каждые 3 нед.

6 циклов) или R-FC

(каждые 4 нед. 6 циклов)

Полихимиотерапия

R-CHOP (каждые

3 недели 6 циклов)

или R-FC

(каждые 4 нед.

6 циклов)

Схема

14.1, Алгоритм лечения лимфом маргинальной зоны

— ФЛ с преимущественно диффузным ростом (менее 25 % полей зрения от-

носятся к фолликулярному типу поражения).

Злокачественный клон имеет характерный иммунофенотип: CD19+, CD20+,

CD22+,

CD79a+, CD10+, но CD5(-); экспрессия

Ki-67

антигена обычно низкая.

Кроме того, на клетках выявляются поверхностные иммуноглобулины IgM и

IgG (в

50—60

и 40 % клеток соответственно), в то время как IgA встречается

очень редко.

Для ФЛ типична хромосомная транслокация t(14;18), которая впервые была

выявлена в начале

1980-х

гг. (см. рис. 14.1). Позже стало ясно, что наличие

транслокации необходимо, хотя и не достаточно, для развития злокачественного

<щи.

l.inipens |n др.] обнаружили присутствие

t{14;18)

в В-лимфоцитах

носи

мо;п'л, селезенки, миндалин и периферической крови здоровых людей,

кч

inn дефектных клеток колеблется в пределах 1 на 10*—10

клеток и зави-

imipiirra, пола, стажа курения, а также сезонного контакта с пестицидами.

1лыиинства больных с фолликулярной лимфомой находят дополнитель-

пчитические отклонения. К ним относятся трисомии, моносомии, различ-

ные делении и транслокации: -lp, -6q, -17р, +7, +12q, +18q/dup, +der(18) и

11-I.

К). Но и они не

всегда

достаточны для начала клональной экспансии. Мо-

• 14 fti.ni., поэтому в патогенезе ФЛ в последние годы все больше внимания уде-

иммунологическим воздействиям на трансформированные В-лимфоциты

проны

доброкачественного микроокружения. Замечено, что клетки фолли-

фпой

лимфомы, в отличие от агрессивных лимфом, не

могут

длительно су-

•

пинать in

vitro

даже

при добавлении в

культуру

клеток различных цитоки-

Эндогенного пролиферативного потенциала клеток недостаточно для под-

ржания роста и выживания вне специфического микроокружения.

другой

стороны, хорошо известно, что фолликулярные лимфомы различа-

ем )1 по клиническому течению: большинство больных

живут

более 10 лет (ме-

ч1.и|,| иыживаемости составляет 8 лет), но приблизительно у 10—15 % пациен-

мн1

заболевание прогрессирует очень быстро с трансформацией в диффузную

крупноклеточную лимфому. Исходя из этого, предлагаются две модели разви-

тии ФЛ. При плохом прогнозе происходит активация клеток микроокружения,

прежде всего фолликулярных дендритических клеток (ФДК) и Т-лимфоцитов,

iиогобствующих внутрифолликулярной пролиферации лимфомных клеток и по-

< и,чующей гистологической трансформации в агрессивную лимфому. При бла-

мтриятном течении ФДК и Т-клетки находятся в спокойном состоянии. Веро-

ник

активность микроокружения определяется дополнительными хромосом-

ными

поломками в лимфомных клетках. Так, потеря 6q и 1р ассоциируется

.штивацией ФДК, а трисомии 7 и 8-й хромосом и +der(18) часто коррелируют

хорошим прогнозом. Схема патогенеза приведена ниже (рис. 14.2).

В реальной клинической практике определение прогноза ФЛ по молекуляр-

|ц

i ииологическим признакам пока не доступно. Поэтому до сих пор остается ак-

туальным Международный прогностический индекс для фолликулярных лим-

фом.

Он разработан на основе анализа течения и

исхода

заболевания более чем

v ''000 больных. Выделены пять основных неблагоприятных с точки зрения

прогноза признаков:

1) возраст старше 60 лет;

2) стадия по Анн

Арбор

III—IV;

3) повышенное содержание лактатдегидрогеназы;

4) гемоглобин ниже 120 г/л;

5) вовлечение более 4 регионов лимфоузлов.

По

наличию перечисленных факторов больные делятся на три группы риска:

низкий

риск, промежуточный и высокий. Выживаемость в подгруппах сущест-

ненно

различается (рис. 14.3).

Как

правило, больные с ФЛ обращаются к

врачу

с жалобами на увеличение

размеров лимфоузлов, иногда их беспокоят слабость и потливость. Обычно при

постановке диагноза выявляют уже распространенную стадию заболевания с ин-

фильтрацией костного мозга у половины пациентов. Только в 10—15 %

случаев

болезнь диагностируется на ранних стадиях с поражением одной-двух групп

Плохой

прогноз

Активированные

лимфоциты

иФДК

t(14;18)

В-клетка

(О

+7,+8,+der(18)

Хороший прогноз

Покоящиеся

Т-лимфоциты

иФДК

Диффузная

В-клеточная

крупноклеточная

лимфома

Рис.

14.2.

Схема

патогенеза фолликулярной лимфомы

лимфоузлов.

таких больных хорошие

результаты

можно получить

помощью

радиотерапии вовлеченных лимфоузлов. При

III—IV

стадиях обычно примели

ют полихимиотерапию. Однако лечение цитостатиками

не

увеличивает

общую

продолжительность жизни пациентов из-за минимальной остаточной болезни

рецидивов заболевания. Поэтому

при

отсутствии симптомов, медленном

про-

грессировании заболевания

низком прогностическом индексе может оправ-

дать

себя тактика

«наблюдай

жди».

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

12 24 36 48 60 72 84 96

109120

Рис. 14.3. Выживаемость больных

фолликулярной лимфомой

зависимости

от

группы риска.

согласно Международному прогностическому индексу

для

фолликулярных лимфом:

—

низкий;

— промежуточный;

3 -

низкий

;

\if

При

появлении симптомов необходимо

проведение

терапии.

На протяжении

ня

чеп наиболее

популярными схемами

лечения,

приводившими

ремиссии

••пинии,

были

CVP

(циклофосфан, винкристин, преднизолон)

CHOP

юфогфаи, доксорубицин, винкристин

преднизолон). Весьма эффективен

||ы1)1ш, относящийся

группе пуриновых аналогов,

и его

сочетание

с цик-

'ф.щом.

последние годы предложены новые

подходы

лечению

ФЛ.

•1

относятся:

а)

высокодозная полихимиотерапия

под

защитой транспланта-

тГитисиных (аутологичных) стволовых гемопоэтических клеток

(ау-

i1 IK);

б)

иммунотерапия, включающая лечение моноклональными антите-

[мдноактивными моноклональными антителами

вакцинотерапию;

в) ан-

m терапия.

Ауто-ТГСК первоначально применяли

больных

рецидивами

или

рези-

ными

формами ФЛ.

По

данным

фазы клинических исследований

одного

'визированного исследования получено улучшение безрецидивной выжи-

нмти больных.

связи

этими обнадеживающими результатами было пред-

принято

три

крупных рандомизированных исследования

включением ауто-ТГСК

ггрипию первой линии

больных

с ФЛ

(табл. 14.9),

Во

нее три

исследования вошли больные младше

60 лет с

распространенной

фирмой

заболевания

и (или) с

большой опухолевой массой. Хотя немецкая

|iviiii.i

показала,

что

бессобытийная выживаемость

трансплантационной груп-

Пыла значительно выше,

тем не

менее различий

общей выживаемости пока

нг получено.

То же

касается второго исследования.

Следует

отметить,

что эти

мнит

не

окончательные,

так как

наблюдение

за

больными продолжается.

отличие

от

первых

двух

работ, группа

по

исследованию лимфом

взрослых

(Франция)

выявила

большую

продолжительность жизни

больных, получив-

ших нысокодозную терапию

ауто-ТГСК.

Таблица

14.9

Результаты

высокодозной

полихимиотерапии

последующей

ауто-ТГСК

первой

ремиссии

больных

фолликулярной

лимфомой

Центр

грана)

"•рмания

Испания

Франция

Автор

G. Lenz

[и

др.] (2004)

Deconinck

[и

ДР.]

С. Sebban

[и

др.] {1998)

Индукция

СНОР/МСР

4—6

ЦИКЛОВ

VCAP

2—3 цикла

CHVP/ИФ-а

ЦИКЛОВ

CHOP

цикла

CHVP/ИФ-а

циклов

Консолидация

ТОТ/циклофос-

фан

ауто-ТГСК

Поддерживаю-

щая

терапия ИФ

ТОТ/циклофос-

фан

ауто-ТГСК

CHVP

ИФ-а

ТОТ/цикл

офос-

фан

ауто-ТГСК

CHVP

ИФ-а

6СВ,

64,7

33,3

< 0,0001

0,05

= 0,5

ов

5-летняя

выжи-

ваемость

оди-

накова

обеих

группах

Нет

статисти-

чески

досто-

верных

разли-

чий

7-летняя

ОВ

% vs 74 %

0,05

Примечание.

CHOP

—

cyclophosphamide,

doxorubicin,

vincristin,

prednisone;

MCP

—

mitoxantron,

hlorambucil,

prednisone;

VCAP

—

vindestine,

cyclophosphamide,

doxorubicin,

prednisone;

CHVP

—

yclophosphamide,

doxorubicin,

teniposid,

prednisone;

ИФ

—

интерферон;

ТОТ —

тотальное облучение

ола;

БСВ

—

бессобытийная

выживаемость;

ОВ

—

общая выживаемость.

2000

г. наметилась тенденция к точечной (щ'.'нчнш) тер.мкш .ыоычп

ных опухолей. Хотя полихимиотераиия эффективно

убиьасг

лимфоммыс клгТ'

ки,

она

всегда

токсична для здоровых органов и тканей, что ограничивши

применение.

Кроме того, со временем развивается резистентность к цитогппи

кам.

Существует

также

угроза

вторых опухолей в связи с канцерогенностыо не-

которых препаратов.

Вместе

с тем точечная терапия направлена на уничтожени!

только злокачественной клетки. К препаратам целевого действия относятся мо-

ноклональные антитела. Поскольку практически 100 % В-клеток при ФЛ имеют

на

своей поверхности антиген CD20, то применение анти-СБ20-антител

можя

быть очень эффективным. Ритуксимаб (мабтера, фирма

«Roche»)

— это химер-

ное анти-СО20-антитело, которое способно лизировать СБ20+-клетки

путем

ак-

тивации комплемента или в

результате

антителозависимой клеточной цитоток-

сичности. Последняя, скорее всего, связана с активацией эффекторных клетои

через Fcy-рецептор. Кроме того, ритуксимаб вызывает апоптоз, блокирует кле-

точный цикл (переход из Gl-фазы в фазу синтеза) и увеличивает фосфорилири

вание клеточных белков. Ритуксимаб

дает

хорошие

результаты

в монорежимс и.

особенно,

в сочетании с полихимиотерапией. Пять рандомизированных иссле

дований, проведенных в разных гематологических центрах Европы и США, од

нозначно

показали преимущество сочетанной терапии ритуксимабом и полихи

миотерапии перед химиотерапией. Оптимальным режимом для больных с высо-

ким

риском является ПХТ CHOP + ритуксимаб. Для пожилых больных или

пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями терапией выбора может

быть сочетание ПХТ, не содержащей антрациклинов, с ритуксимабом.

В связи с особой чувствительностью ФЛ к радиотерапии перспективным

представляется использование радиоиммуноконъюгатов. Наибольший клиниче-

ский

опыт накоплен в лечении больных с ФЛ ибритумомабом (анти-СП20-анти-

тела

соединены с радиоактивным иттрием-90) и тозитумомабом (конъюгат с

йодом-131). Поскольку ибритумомаб имеет период полураспада 64 часа, он мо-

жет использоваться у амбулаторных пациентов. Радиоактивный йод

излучает

как

(3-, так и

у-лучи

с периодом полужизни 8 суток, вследствие

чего

больные

должны быть изолированы на период лечения. Преимущество радиопрепаратов

перед обычными моноклональными антителами объясняется способностью по-

ражать не только СО20+-клетки, но и соседние клетки, что особенно важно при

лечении пациентов с большой опухолевой массой и плохой васкуляризацией.

При

лечении

следует

помнить, что оба эти препарата

могут

вызывать

глубокую

апла-

зию костного мозга. Поэтому оправдано их применение в сочетании с ауто-ТГСК.

В России препараты не зарегистрированы.

Лечение антителами относится к пассивной иммунотерапии.

Другой

прин-

цип

лечения ФЛ заключается в активной иммунотерапии, а именно в вакцина-

ции.

Сущность метода сводится к

следующему:

В-клетки

несут

на своей поверх-

ности иммуноглобулины с идиотипом (ID), образовавшимся в

результате

VDJ-перестройки и характерным для данной клетки. Поскольку

опухолевые

клетки являются клоном, произошедшим из одной клетки, то на

всех

лимфом-

ных клетках имеется иммуноглобулин с одинаковым ID. Вакцинация призвана

вызвать иммунный ответ, направленный на ID. Создание современных вакцин

основано на выделении генов иммуноглобулина, их амплификации, клонирова-

ния

и переноса (трансфекции) в стабильную клеточную линию, которая

будет

продуцировать белки определенного идиотипа. Преимущество метода состоит

•

нужны жиные лимфомш.ц- клетки,

достаточно

небольшого заморо-

про

образца

ткани, чтобы получить I*11К. Поскольку Ig-ID является собст-

1м

белком,

то индуцировать иммунный

ответ

можно, только присоединив

.•кому-либо иммуногенному носителю, например к белку KLH. Для уси-

иммунизации используют грануломоноцитарный колониестимулирую-

iiuiii

фактор. ГМ-КСФ усиливает продукцию СБ8+-цитотоксических клеток,

рпти'к'ских клеток и способствует антигенной презентации. Результаты

шпини

при ФЛ более чем обнадеживающие. В Национальном раковом

шуге

(США) иммунизацию ID-KLH в сочетании с Ш-КСФ провели

ИШ1.ПЫХ

с ФЛ, находящихся в стадии ремиссии. У 19 больных был получен

пецифический Т-клеточный ответ, а у 15 пациентов выявлена гумораль-

шти Ig-реакция. У 9 из 11 больных с минимальной остаточной болезнью

гпга молекулярно-генетическая ремиссия, зафиксированная с помощью

\\\[\'

Имеете с тем эффективность вакцинации

будет

окончательно определена

тлит после завершения рандомизированных исследований.

патогенезе ФЛ определенную роль играет протоонкоген BCL-2. Больные

понышенной

экспрессией BCL-2 имеют

худший

прогноз. Блокировать анти-

Шонтогенную функцию этого белка возможно с помощью антисенсной терапии.

Лмпненсные олигонуклеотиды — короткая последовательность однонитевой

ДНК.

которая комплементарна к матричной РНК, ответственной за продукцию

IIIPIK.I,

в частности BCL-2. Антисенс, попадая в клетку, связывается с комплемен-

|.||мн.1м участком РНК и блокирует синтез BCL-2. В

результате

клетка должна

iш.нуть

путем

апоптоза. Сочетание антисенсной терапии с цитостатиками уси-

ишиет эффект. В настоящее время имеются предварительные данные об эффек-

Гишности

этого метода лечения. К сожалению, эффект получен лишь у неболь-

шой

части больных, что, возможно, связано с недостаточным проникновением

щтисенса

в клетку.

В настоящее время, несмотря на разработку новых методов лечения, фолли-

i\ лирная лимфома остается неизлечимым заболеванием. Поскольку клиниче-

ское течение заболевания гетерогенно, может быть предложен следующий алго-

ритм терапевтической тактики в зависимости от прогностического индекса, воз-

|>иста и

сопутствующих

заболеваний (схема 14.2).

14.2.

АГРЕССИВНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

14.2.1.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома — это наиболее часто встречаю-

щаяся

группа лимфом. Разные регистры указывают цифры от 30 до 40 %. Муж-

чины

болеют чаще женщин. Заболевание может начаться в любом возрасте, но

преимущественно в среднем. В отличие от индолентных лимфом, ДККЛ излечи-

ма у

35—60

% больных. Прогноз заболевания определяется по международному

прогностическому индексу. Последние достижения молекулярной биологии по-

:»воляют

с уверенностью сказать, что ДККЛ — это гетерогенная группа заболева-

ний,

состоящая, по крайней мере, из

двух

различных лимфом, отличающихся по

клеточному происхождению, биологическим признакам, в том числе генетиче-

ским

поломкам, прогнозу и

ответу

на терапию.

I pi ,i ii

14 Mnrvii(iumbi

Фолликулярная

лимфома

I—II

стадия

Низкий

риск

Облучение

вовлеченных

лимфоузлов

III—IV

стадия

Низкий

или

промежуточный риск

III—IV

стадия

Высокий риск

Ритуксимаб

цикл

поддерживающая

терапия

Старше

60 лет

Сопутствующие

заболевания

Младше

60 лет

Нет

сопутствующих

заболеваний

Радиоиммунотерапия

CVP

ритуксимаб

поддерживающая

терапия

ритуксимабом

1—2

года

СНОР

ритуксимаб

или

ритуксимаб

IZZT

Поддерживающая

терапия

ритуксимабом

1-2

года

+/-

ауто-ТГСК,

Схема

14.2.

Алгоритм

лечения больных

фолликулярной лимфомой

Хотя все ДККЛ происходят из В-клеток

соматической гипермутацией гена

иммуноглобулина, более тщательный анализ показал, что часть больных имеют

клетках

текущую

соматическую гипермутацию,

то время как

других

она за-

кончилась. Этот факт

свидетельствует,

что одна подгруппа ДККЛ происходит из

В-клеток зародышевого центра,

другая

— из закончивших дифференцировку

зародышевом центре лимфоцитов (постгерминомные лимфоциты). Действи-

тельно, метод ДНК микрочипов показывает, что второй тип ДККЛ состоит из

активированных В-клеток, похожих по экспрессии генов

на

активированные

В-лимфоциты периферической крови и плазматические клетки. В основе опухо-

левого перерождения каждого из подтипов ДККЛ

лежат

разные механизмы. Для

лимфом

из

зародышевого центра характерна транслокация

t(14;18)(q32;q21)

с вовлечением гена BCL-2 и амплификацией c-REL локуса на хромосоме 2р. Вы-

сокая

же экспрессия антинуклеарного фактора кВ

(NF-KB)

наблюдается исклю-

чительно

лимфомах из активированных В-лимфоцитов

(АВЛ).

В норме

NF-KB

находится

неактивной форме

клеточной цитоплазме. При активации В-лим-

фоцитов антинуклеарный фактор активируется

помощью ферментов IKK

(I-кВ-киназный

комплекс), проникает

ядро

активирует транскрипцию, тем

самым влияя на пролиферацию, апоптоз

выживание клетки. Ингибиция IKK

приводит

гибели ДККЛ из активированных В-лимфоцитов, но не влияет на

лимфому из клеток зародышевого центра. Еще одним отличительным призна-

ком

является высокое содержание фермента PDE4B (фосфодиэстеразы цикличе-

ской

АМФ) при АВЛ-лимфоме. И, наконец, последнее из известных отличий

дпух

подтипов ДККЛ

связано с

ответом

на

стимуляцию

ИЛ-4. У

пациентов

ЛИЛ-лимфомой стимуляция ИЛ-4 приводит

снижению пролиферации опухо-

'iHiux клеток

за

счет остановки клеточного цикла,

в то

время

как при

лимфоме

i клеток

зародышевого центра клеточная пролиферация повышается. Сравни-

Пльиая

характеристика

двух

подтипов ДККЛ приведена ниже (табл. 14.10).

Таблица

14.10

Молекулярные,

патогенетические

клинические

признаки

подтипов

диффузной

В-круп

но

клеточной

лимфомы

Признак

Клоточное

происхождение

Продолжающаяся

гиперсо-

ма

гическая

мутация

Онкогенные

механизмы

1нугриклеточные

сигналы

Клинический

прогноз

Лимфома

иэ В-клеток

зародышевого

центра

В-клетки

зародышевого

центра

Да

Транслокация

BCL-2

Амплификация

REL-локуса

хромосомы

2р

ИЛ-4

вызывает клеточную про-

лиферацию

Благоприятный:

5-летняя

выжи-

ваемость

у 60 %

Лимфома

из

активированных

В-клеток

В-клетки,

вышедшие

из

заро-

дышевого

центра

Нет

Конституциональная

активация

NF-KB

ИЛ-4

останавливает клеточный

цикл

фазе G0/G1

Плохой:

5-летняя выживае-

мость

у 35 %

Гистологическая картина

при

ДККЛ характеризуется стертостью рисунка

ишфоузла вследствие диффузного типа роста. Опухолевый

пул

состоит

из

круп-

ных трансформированных В-клеток

большим ядром

базофильной цитоплаз-

мой.

Пролиферирующая фракция составляет более

40 %.

Клетки

могут

напоми-

и,т. центробласты, иммунобласты

или

анапластические клетки.

зависимости

клеточного состава выделяют несколько гистологических вариантов ДККЛ:

—

центробластный вариант;

—

иммунобластный вариант;

—

анапластический вариант;

—

ДККЛ, обогащенная Т-клетками;

лимфоматоидный

грануломатозный вариант.

Лимфомный

клон экспрессирует

1 или

более В-клеточный антиген (CD19,

>Л), CD22, CD79a),

также CD45,

часто,

но не

всегда

—

поверхностный

им-

муноглобулин. Может наблюдаться коэкспрессия

CD5 или

CD10.

От 25 до 80 %

четок

экспрессируют

bcl-2

протеин

и 70 % —

bcl-6.

Большинство

пациентов беспокоят быстро увеличивающиеся

размерах

нимфоузлы.

трети больных имеются В-симптомы.

У 30 %

пациентов

момент

'Ш.1Ш0СТИКИ

выявляют локализованную форму заболевания

(I и II

стадии).

Ин-

фи'и.трация

костного мозга наблюдается только

у 10—16 %

больных. Наиболь-

шую диагностическую сложность представляют больные

экстранодальными

формами

лимфомы

(40 % от

всех ДККЛ). Чаще всего поражаются ЖКТ, кости

ill 1С. Первичная лимфома головного мозга имеет

ряд

клинических особенно-

•

рей,

которые учитываются

при

выборе методов лечения

обследования. Нако-

нец,

ДККЛ может быть результатом трансформации индолентных лимфом

{И

ХЛЛ,

фолликулярной лимфомы, MALT-лимфомы

селезеночной лимфомы

маргинальной

зоны).

В осноне индукционной терапии ДККЛ лежат антрлциклинсодежащие режи-

мы ПХТ.

На

протяжении нескольких десятков

лет

«золотым стандартом» была

схема

CHOP.

Многократные попытки применения более агрессивных режимов

не

привели

успеху.

После появления анти-СО20 моноклональных антител

пре-

парат ритуксимаб прочно вошел

гематологическую практику. Несколько круп-

ных рандомизированных исследований показали,

что

добавление ритуксимаба

СНОР-терапии приводит

улучшению 5-летней бессобытийной

общей

вы-

живаемости почти

на 20 %,

независимо

от

группы риска (исследование GELA,

2000). Бессобытийная выживаемость

группе больных, получивших

CHOP,

равнялась

28 % по

сравнению

с 47,5 %

больных

из

группы R-CHOP.

Таким

образом, новым «золотым стандартом»

лечении агрессивных

лим-

фом

стал режим

К-СНОР.

Применение R-CHOP

молодых больных

промежу-

точным прогнозом привело

2-летней бессобытийной выживаемости

у 94 %, а

65 %

пациентов

высоким риском заболевания удалось получить

ПР

(моло-

дыми считаются больные младше

60 лет).

Вместе

с тем

необходимо отметить,

что лечение больных

плохим прогнозом представляет сложную

задачу,

прежде

всего, из-за частых рецидивов. Кроме того,

35—40

пациентов оказываются

ре-

зистентными

стандартной терапии. Возможным решением проблемы может

быть внедрение высокодозной

XT с

ритуксимабом

под

защитой ауто-ТГСК

первую линию терапии

качестве консолидации. Такие исследования нача-

лись сравнительно недавно,

а их

результаты пока

не

известны.

Особую проблему представляет лечение людей старше

80 лет. По

мере

уве-

личения

средней продолжительности жизни таких пациентов становится

все

больше.

Для их

лечения предлагается адаптированный вариант R-CHOP: доксо-

рубицин

мг/м

, циклофосфан

400

мг/м

, винкристин

мг/м

преднизолон

60 мг/м

При

хорошей переносимости первого цикла дозы цитостатиков

могут

быть

дальнейшем увеличены.

Лечение первигно резистентных больных и пациентов с рецидивами

диффузной В-крупноклетогной лимфомы.

Современная терапия «спасения»

представляет собой назначение режимов, состоящих

из

цитостатиков

сравни-

тельно больших дозах

и не

имеющих перекрестной резистентности

ранее

ис-

пользованными

препаратами. Наиболее распространенными схемами являются

DexaBEAM, платиносодержащие режимы DHAP

или D с

заменой цисплатина

на

оксалиплатин,

ICE. Обычно проводят

два

циторедуктивных цикла химиотера-

пии

последующим аферезом гемопоэтических стволовых клеток

высоко-

дозной

ПХТ с

ауто-ТГСК. Наиболее распространен режим кондиционирования

BEAM. Общая 3-летняя выживаемость этой группы больных составляет

40—

Возможно,

что

добавление ритуксимаба сможет улучшить результаты.

Для больных

резистентными рецидивами делаются попытки проведения двой-

ной

трансплантации костного мозга. Однако результаты пока

не

очень утеши-

тельны, поскольку 5-летняя выживаемость

не

превышает

20 %.

Особенности тегения и легения диффузной Б-крупноклетогной лим-

фомы

центральной нервной системы.

Первичная лимфома ЦНС

иммуно-

компетентных больных встречается редко,

но за

последние

20 лет

заболевае-

мость возросла

в 10

раз. Лимфомы ЦНС составляют

4 % от

всех

опухолей мозга.

Заболеть

могут

люди любого возраста,

но

большинство больных старше

50 лет.

Мужчины болеют

в 1,5

раза чаще,

чем

женщины. Обычно лимфома ЦНС прояв-

ляется

как

солитарный очаг, чаще

превентрикулярной области,

но

может лока-