Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

ПИЗОВаться

и в

мозжечке, глазах, оболочках

мозга и и

СПИННОМ

МОЭГС

Внутри

глазные

лимфомы составляют

5—20 % от

лимфом ЦНС

и в 80 %

случаев пора

К1ЮТ

оба

глаза. Клинические проявления лимфом ЦНС неспецифичны.

У 50 %

(ним.пых наблюдается очаговая сенсорная

или

моторная симптоматика,

могут

пить изменения личности. Часто пациентов беспокоят головная боль, тошнота,

рвота как

проявления повышенного внутричерепного давления. В-симптомы

обычно

отсутствуют.

Диагноз ставят

нейрохирургических клиниках

на

основа-

нии

биопсии опухолевого материала. Комплексное обследование должно

вклю-

чать

КТ

всего тела

(для

исключения метастатического поражения головного

Мозга),

биопсию костного мозга, анализ спинномозговой жидкости,

УЗИ

орби-

ты,

УЗИ

яичек

пожилых людей.

Для

визуализации опухоли

следует

использо-

вать

МРТ.

В отличие

от

ДККЛ другой локализации,

лечении лимфом мозга отдается

предпочтение цитостатикам, проникающим через гематоэнцефалический барь-

ер.

Наилучшие результаты получены

при

лечении высокодозным метотрексатом

|| дозе

1—5 г/м

лейковорином

для

предупреждения тяжелого поражения

сли-

зистых оболочек. Лечение

следует

проводить

под

контролем концентрации

ме-

тотрексата

крови. Общая 2-летняя выживаемость составляет

60 %.

Цитозар

больших дозах также проникает

головной мозг.

Его

добавление

метотрек-

глту

дает

5-летнюю выживаемость

20—30

пациентов.

больных

с ПР про-

водят консолидацию высокодозной химиотерапией

ауто-ТГСК. Стандартного

режима кондиционирования

для

лимфом мозга

не

существует.

Обычно исполь-

зуют

препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер,

т. е.

BCNU,

тиофосфамид, бусульфан. Другие подходы

лечению ДККЛ ЦНС

не

дают

хоро-

ших результатов.

Без

терапии больные живут

1,5—3,3

месяца. Резекция опухоли

приводит

продлению жизни

до 3,5—5

месяцев,

радиотерапия

— до 12—

14 месяцев.

14.2.2.

Первичная медиастинальная

В-клеточная

лимфома

На

первичную медиастинальную В-клеточную лимфому приходится прибли-

зительно

5 %

агрессивных лимфом.

Она

является подтипом диффузной В-круп-

ноклеточной лимфомы. Клеточный субстрат опухоли состоит

из

В-клеток

ви-

лочковой железы. Чаще болеют женщины

30—50

лет.

ВЭБ-инфекция

отсутству-

ет. Гистологическая картина представлена диффузной пролиферацией крупных

клеток

со

светлой цитоплазмой

склерозом разной степени выраженности.

Ге-

нетические поломки включают повреждение короткого плеча

9-й

хромосомы

(+9р).

Молекулярно-генетическими методами удается обнаружить амплифика-

цию гена

REL и

гиперэкспрессию

MAL.

Реаранжировки

вовлечением BCL-2,

BCL-6

МУС генов обычно

отсутствуют.

Иммуногистохимическое исследование

подтверждает В-клеточное происхождение опухоли, экспрессирующей CD19+

СО20+-антигены.

В то же

время экспрессия

на

клетках поверхностного

или

цитоплазматического

Ig, как и

антигенов CD10, CD5

молекул

I и II

класса

гис-

тосовместимости, низкая

или

отсутствует.

Обычно выявляется слабая экспрес-

сия

антигена CD30. Типична положительная окраска

на

общий лейкоцитарный

антиген CD45.

Для лучшего понимания патофизиологии первичной медиастинальной

В-клеточной лимфомы были проведены исследования генома опухоли методом

Агрей ианая

В-клсточная

лимфима

Все больные:

R-CHOP

циклов +/~ поддерживающая терапия ритуксимабом

Полная

ремиссия

Частичная

ремиссия

Первичная

резистентносгь

Все больные

старше

60 лет

молодые

больные

хорошим

промежуточным

прогнозом:

+/~

облучение

вовлеченных

очагов

наблю-

дение

Молодые больные

плохим прогнозом:

консолидация

ауто-ТГСК

(кондиционирование:

К-ВЕАМ)

наблюдение

2 цикла

циторедуктивной

терапии

(DHAP,

ICE,

DexaBEAM);

ауто-ТГСК

При

наличии

донора

алло-ТГСК

Нет

донора:

двойная

ауто-ТГСК

или

экспериментальная

терапия

(новые

препараты)

Рецидив

Схема

14.3. Алгоритм лечения агрессивных лимфом

микрочипов.

результате

выявлено много общих черт

вариантом нодулярного

склероза лимфомы Ходжкина. Общими

для

обоих заболеваний являются моло-

дой возраст больных, вовлечение средостения

большое количество фиброзных

масс

опухолевом инфильтрате. Молекулярно-биологический анализ показал,

что

при

медиастинальной лимфоме,

так же как при

лимфоме Ходжкина, наблю-

дается постоянная активация

STAT6.

Возможно,

что в

происхождении этих

двух

лимфом

есть много общего.

Клинические

исследования показали,

что

опухоль обычно занимает переднее

средостение

исходит

из

вилочковой железы. Довольно часто наблюдается син-

дром сдавления верхней полой вены.

При

рецидивах нередко поражаются

пе-

чень,

ЖКТ, почки, яичники

ЦНС. Прогноз заболевания такой

же, как и при

ДККЛ,

при

условии,

что

больные получают адекватную терапию. Рекомендуется

проводить

циклов R-CHOP

облучение

на

область средостения.

плохим

прогностическим признакам относятся плеврит, большая опухолевая масса

присутствие опухоли после окончания

XT по

данным сцинтиграфии

галлием.

Половина

пациентов

живут

5 лет.

Алгоритм лечения

всех

агрессивных лимфом представлен

на

схеме

14.3.

ВЫСОКОАГРЕССИВНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

14.3.1.

Лимфома

из

клеток зоны мантии

Лимфома

из

клеток зоны мантии

— это

наиболее агрессивная лимфома.

На

ее долю приходится

8 % от

всех

НХЛ.

Болеют чаще люди старшей возрастной

группы. Иммунофенотип злокачественных клеток следующий:

CD20+,

CD5+,

CD10-,

CD23-,

BCL-1+ (синонимы: циклин

D1 или

CCND1).

Положительная

окраска

на

циклин

относится

обязательным признакам мантийноклеточ-

V 000

чимфомы (МЮ1),

позволяющим

дифференцировать ее от

других

лимфопро-

|фг|М1Тин||1>1х заболеваний. Гиперэкспрессия BCL-1 происходит в

результате

м/кжнции

гена BCL-1 с хромосомы Ilql3 на хромосому

14q32

в область

штора тяжелой цепи иммуноглобулина. Характерная генетическая поломка

определяется FISH-методом. Однако в рутинной практике цитогенетиче-

исслсдование необходимо проводить только в тех

случаях,

когда данные

мппктохимического анализа сложно интерпретировать.

Клиническая

картина. Обычно больные с МКЛ обращаются к

гематологу,

иОолевание становится распространенным

(III—IV

стадия). При этом час-

г» иwявляется вовлечение почек, ЖКТ и костного мозга. Несмотря на крайнюю

1"<<ивность лимфомы, у большинства больных можно получить ремиссии за-

нания.

Однако через короткое время наступают рецидивы, приводящие

ф i гальному

исходу.

Продолжительность жизни больных редко превышает 3—

года.

До последнего времени не было найдено хорошего режима лечения.

Обычные схемы XT, применяемые при агрессивных лимфомах, оказались

неэф-

фективными.

Применяемые режимы лечения можно разделить на 3

принципи-

in.ni.ie группы: 1) антраци клин содержащие R-CHOP подобные режимы; 2) бо-

м г интенсивные режимы, включающие цитостатики в больших

дозах

(напри-

МРр, R-HyperCVAD); 3) схемы, содержащие пуриновые аналоги, такие как

И КСМ. В связи с большим содержанием в

опухолях

СШ0+-клеток ритуксимаб

является обязательным атрибутом

всех

режимов лечения МКЛ. Результаты при-

мерно одинаковы во

всех

группах,

а уровень ответа превышает 80 %. С целью

\-держания полученных ремиссий в первую линию терапии включают консоли-

дацию в виде ауто-ТГСК. Принимая во внимание высокую чувствительность

Опухоли к ритуксимабу, перед аферезом ГСК принято проводить

«очистку»

ко-

Стного мозга in

vivo

с помощью ритуксимаба. 3-летняя безрецидивная выживае-

мость при таком агрессивном лечении, по данным разных авторов, составляет

89 %.

Вместе

с тем говорить о длительности ремиссий пока не приходится

ВЗ-за

короткого периода наблюдения.

В настоящее время

существует

ряд новых препаратов, которые пытаются ис-

пользовать для лечения МКЛ. К ним относятся протеосомные ингибиторы,

niTOR-ингибиторы и талидомид. Хотя у части больных эти препараты показали

неплохие результаты, их роль в лечении лимфом предстоит определить в

буду-

щем. Исходя из сегодняшних знаний о МКЛ, можно заключить, что ее лечение

должно быть агрессивным. На

всех

этапах оно обязательно должно включать

ритуксимаб, а после получения ремиссии заболевания необходимо безотлага-

тельное проведение высокодозной терапии.

Алгоритм

лечения МКЛ представ-

лен на

схеме

14.4.

14.3.2. Лимфома (лейкоз) Беркитта

Как

отдельное заболевание лимфома Беркитта была описана Dennis Burkitt

1958 г., когда он работал в экваториальной Африке. Различают три клиниче-

ских варианта заболевания: эндемичный, спорадический и ЛБ при

СПИДе.

Эндемичный вариант встречается в экваториальной Африке. В его этиологии

важную роль играет ВЭБ-инфекция, которая выявляется у подавляющего боль-

шинства больных. Развитию лимфомы предшествует длительная антигенная по-

ликлональная активация В-лимфоцитов различными микроорганизмами: бакте-

3ак.

4534

МантиЙно

клеточная лимфома

Больной

является кандидатом на ТГСК

1 _ . L

R-hyperCVAD

R-CHOP

Больной

не является кандидатом па ГГС

Полихимиотерапия с ритуксимабом

ПР

Наблюдение

ЧР

Ауто-ТГСК

Рецидив

Поддерживающая терапия

ритуксимабом 1—2

года

Рецидив

Алло-ТГСК

Экспериментальная терапия:

протеозомные ингибиторы,

талидомид, ингибиторы m TOR

Схема

14.4. Алгоритм лечения лимфомы из клеток зоны мантии

риями,

вирусами (ВЭБ), паразитами (малярия). В

результате

нарушается

Т-кле

точная регуляция инфицированных ВЭБ В-клеток, что способствует появлению

злокачественного клона. Обычно болеют 4—7-летние дети. У половины пациен-

тов заболевание проявляется в виде инфильтратов в области челюсти и почек,

хотя встречаются и

другие

экстранодальные очаги (слепая кишка, сальник, яич-

ники,

молочные железы). Инфильтрация молочных желез всегда двухсторонняя

наблюдается при развитии ЛБ в период полового созревания, беременности

или

лактации.

Вариант ЛБ, встречающийся в Европе и США, называют спорадическим. Ин-

фицированность

ВЭБ встречается у трети больных. Болеют и дети, и взрослые,

На

него приходится не более 2 % от

всех

НХЛ у взрослых и

30-40

% от

всех

ви-

дов лимфом у детей. В клинической картине превалирует внутрибрюшное рас-

положение опухоли с наиболее частым вовлечением илеоцекального отдела, Так

же как при эндемичном варианте, в патологический процесс вовлекаются любые

внутренние органы. У больных с иммунодефицитом лимфома Беркитта может

быть первым признаком СПИДа и проявить себя при количестве С04

-клеток

более 200 на 1 мкл, что отличает ее от

других

лимфом, которые обычно развива-

ются при более глубокой лимфопении. ВЭБ выявляют у

25—40

% больных.

Симптомы

связаны с локализацией опухоли. В

случае

большой абдоминальной

опухоли пациентов беспокоят боли в животе, тошнота, рвота. Иногда первым

признаком

болезни может быть кишечная непроходимость и кровотечение из

ЖКТ.

Нередко ЛБ симулирует острый аппендицит. В

случае

ретроперитонеаль-

ного расположения опухоли развивается сдавление спинного мозга с параплеги-

ей.

Вовлечение лимфоузлов чаще наблюдается у взрослых, чем у детей. Средо-

стение поражается редко. Как правило, при первом обращении к врачу выявля-

опухолевая масса. Дли ЛЬ

характерно

развитие синдрома лизиса

•

(Н'детвие

быстрой

гибели

клеток после начала химиотерапии. Из раз-

[сток

и кровь поступает большое количество пуринов, ксантинов,

i m 'ним, фосфитов и калия. Следствием этого

могут

быть тяжелая ги-

м мин, угрожающая остановкой сердца, и гиперфосфатемия со вторичной

пиемией.

II почечных канальцах

оседают

кристаллы мочевой кислоты,

И К)

ангины,

что может вызвать

острую

почечную недостаточность. Кост-

иоилекается в

30-38

% случаев, ЦНС — у 13—17 % взрослых больных.

• мини заболевания в виде острого лейкоза является плохим прогности-

||)«ктором.

i тем что при ЛБ на ранних стадиях выявляется поражение внутрен-

и]м,инш, стадирование не

всегда

удобно проводить по системе Анн Арбор.

•IDI

определения стадии ЛБ допустимо пользоваться системой, разра-

и Si. Jude госпитале Murphy и модифицированной Magrath.

Стадирование

лимфомы

Беркитта

(St. Jude/Murphy)

iihithm.

Экстранодальное поражение одного органа или лимфоузлов одного

и.|

и исключением средостения и брюшной полости.

(пшОия:

• Экстранодальное поражение одного органа с вовлечением региональ-

ных лимфоузлов.

• Экстранодальное поражение

двух

органов по одну сторону диафрагмы

с вовлечением или без вовлечения региональных лимфоузлов.

• Первичная гастроинтестинальная

опухоль

с вовлечением или без вовле-

чения

мезентериальных лимфоузлов.

// К

стадия.

Полностью резицируемая интраабдоминальная опухоль.

///

стадия:

• Два экстранодальных очага по обе стороны диафрагмы.

• Все первичные внутригрудные опухоли (средостение, плевра, вилочко-

вая железа).

• Все параспинальные или эпидуральные опухоли.

• Все распространенные опухоли в брюшной полости.

• Вовлечение

двух

или более лимфоузлов по обе стороны диафрагмы.

/// А

стадия.

Локализованная, но не резектабельная внутриабдоминальная

опухоль.

IIIВ

стадия.

Распространенная мультиорганная абдоминальная опухоль.

стадия.

Все вышеперечисленное с первичным вовлечением ЦНС и (или)

и. того мозга.

При

постановке диагноза локализованная форма (I и И стадии) встречается

V 30 % больных, распространенная (III и IV стадии) — у 70 %. К плохим прогно-

(тическим факторам относятся: вовлечение костного мозга и ЦНС, конгломера-

ii.i опухоли более 10 см и высокое содержание ЛДГ в сыворотке крови.

Морфология

иммунофенотип.

Выделяют три гистологических варианта

/1Ь;

классический, атипичный, или Беркитт-подобный, и с плазмоцитоидной

дифференцировкой.

Классический вариант наблюдается при эндемичной форме

Ь и в большом проценте

случаев

спорадической формы. Для него характерны

клетки среднего размера с базофильной цитоплазмой, содержащей жировые

вакуоли.

Круглое

ядро

содержит

несколько ядрышек.

Структуру

лимфоу:и

прослеживается. Гистологическая картина напоминает «звездное небо» i

выраженной пролиферации, апоптоза и большого количества макрофагов, со-

держащих остатки опухолевых клеток. При Беркитт-подобной лимфоме ядре

могут

быть разных размеров и очертаний, содержат меньше ядрышек, чем при

классическом варианте ЛБ. Из-за внешнего

сходства

дифференциальную диаг-

ностику

следует

проводить с ДККЛ. По требованиям классификации ВОЗ

диаг»

ноз

Беркитт-подобной лимфомы ставится при Ki-67+ окраске не менее 99

"••

клеток, что отражает их очень высокую пролиферативную активность и наличие

реаранжировки

с-тус.

Клетки ЛБ экспрессируют поверхностный иммуноглобу-

лин

М, BCL-6, антигены CD19, CD20, CD22, CD10 и CD79a, но не экспрессируют

CD5,

CD23,

TdT и BCL-2. Присутствие BCL-6 и

CDIO

доказывает происхожде

ние

ЛБ из лимфоцитов герминомного центра. Транслокации при ЛБ связаны

с перемещением гена

с-тус.

В 80 % случаев встречается транслокация t(8;14),

остальные 20 % делят вариантные транслокации t(2;S) и t(8;22).

Лимфома Беркитта очень чувствительна к полихимиотерапии. 90 % детей

с ранними стадиями и

60—80

% с распространенными стадиями заболевания из

лечиваются. У взрослых больных результаты немного

хуже,

хотя с помощью

интенсивной

терапии можно добиться 5-летней выживаемости у

40—70

% паци-

ентов.

Лечение ЛБ имеет свои особенности и отличается от терапии

других

аг-

рессивных лимфом. Ранее ЛБ лечили так же, как лимфобластные лейкозы,

с проведением индукции, консолидации и поддерживающей терапии. Однако та-

кая

тактика не привела к

успеху.

Поскольку время удвоения опухоли очень мало

(приблизительно 25 ч), оставшиеся в живых клетки успевали вступить в кле-

точный цикл

между

циклами химиотерапии. Поэтому быстро увеличивалась

фракция

резистентных к химиотерапии клеток.

Ввиду

этих особенностей опухоли у больных с ЛБ наиболее эффективны ко-

роткие интенсивные курсы лечения, обеспечивающие высокую концентрацию

цитостатиков в сыворотке крови в течение

48—72

ч. Такая тактика позволяет

получить ремиссии продолжительностью более

года

47—86

% взрослых боль-

ных и у 90 % детей. Единого режима лечения при ЛБ нет. Наиболее часто

используют схемы CODOX-M, CODOX-M/IVAC, HyperCVAD и CALGB 9251.

Во все перечисленные режимы

входят

высокодозный метотрексат под защитой

лейковорина,

фракционированное введение циклофосфана и цитозар. Обяза-

тельно проводится профилактика нейролейкоза посредством интратекального

введения метотрексата, цитозара и дексаметазона. 5-летняя выживаемость со-

ставляет около 50 %. Возможно применение высокодознои терапии с ауто-ТГСК

как

консолидации ремиссии. В последние 2—3

года

к полихимиотерапии стали

добавлять анти-СБ20 моноклональные антитела. Результаты рандомизирован-

ных исследований пока не известны. По предварительным данным, включение

ритуксимаба увеличивает количество полных ремиссий.

14.3.3.

Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома

Внутрисосудистая В-крупноклеточная лимфома — редкий подтип эстрано-

дальной ДККЛ с расположением лимфомных клеток в просвете малых сосудов и

капилляров.

Предполагают, что необычный рост опухоли связан с дефектом ре-

цепторов, отвечающих за хоуминг-эффект, в частности с отсутствием молекул

М 1 (CD54) и интегрина-р, I

ЛИМфоМНЫХ

клетках. Лимфома

ПрОИС-

ф!нсформироваяных

В-КЛеТОК,

о чем

свидетельствует

соответствую-

|фенотип:

CD19+,

CD20+,

CD22+,

CD79a+. В отдельных

случаях

мо-

(кспрессия CD5. Для гистологической картины характерно наличие

шин,IX клеток в просвете капилляров одновременно во многих органах,

и,1

п.

фибриновые

тромбы. В анализах крови и спинномозговой жидкости

пмные клетки обнаружить не удается. Заболевание встречается только

IUI

IN.IX.

при

постановке диагноза характерен диссеминированный процесс с пораже-

*м ЦНС, кожи, легких, почек и надпочечников. Симптоматика очень разнооб-

•

II.i

и мпугловлена окклюзией мелких сосудов различных органов. Клинически

проявляется деменцией, локальными неврологическими симптомами, неф-

И1И'

(им синдромом, артериальной гипертензией, одышкой.

Могут

наблю-

|| аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения, панцитопения и дис-

гм ^тынное внутрисосудистое свертывание. Часто имеются кожные прояв-

Niimi и виде узелков и пятен. У 9 % больных наблюдаются В-симптомы.

г•• по:! заболевания очень плохой. Полихимиотерапия малоэффективна, и

| и М1И1КТВО больных умирают вскоре после появления первых признаков за-

IUIIMH.

14.3.4.

Лимфома

первичным выпотом

(пухоль происходит из крупных В-клеток, прошедших герминомный центр.

фгч.к'тся почти исключительно у больных СПИДом. Вызывается вирусами

|tnrc;i человека 8-го типа и герпетическим вирусом саркомы Капоши. Харак-

И1

наличие серозного выпота в полостях при отсутствии солидной опухоле-

нои

массы. Клиническая картина обусловлена симптомами плеврита, перикар-

и асцита. В выпоте может наблюдаться высокая концентрация ЙЛ-6 и

МП

10. Диагноз ставят путем изучения морфологии и иммунофенотипа клеток,

Полученных центрифугированием экссудата. Опухолевые клетки обычно имеют

" иумиые размеры,

могут

напоминать иммунобласты или плазмобласты с боль-

шими

ядрами круглой или неправильной формы и базофильной цитоплазмой.

М<

кпторые клетки похожи на клетки Березовского — Штернберга. На клетках

рммрессируется общий лейкоцитарный антиген CD45,

отсутствуют

типичные

дли В-клеток антигены CD19, CD20 и CD79a, а также поверхностный и цито-

ии.пматический иммуноглобулины. Обычно выявляются плазмоклеточные мар-

керы CD30, CD38 и CD138. Ядра клеток содержат латентный протеин герпес-ви-

руса

человека 8-го типа и герпес-вируса саркомы Капоши, которые выявляются

При иммуногистохимическом исследовании. Прогноз заболевания очень плохой

м не зависит от терапии. Больные редко

живут

дольше 6 месяцев.

14.4.

Т-КЛЕТОЧНЫЕ

NK-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

Т-клеточные лимфомы происходят из зрелых или прошедших дифференци-

роику в вилочковой железе Т-лимфоцитов. Поскольку NK-клетки (естественные

кпнлеры) имеют много общего с Т-лимфоцитами как с точки зрения иммунофе-

нотипа, так и функциональных свойств, то они

будут

рассматриваться вместе.

Эпидемиология Т-клгточпмх лимфом. Лимфомы из зрелых I лимфоцм

тов и NK-клеток являются относительно редкими заболеваниями. На их

допит

приходится 12 %

всех

лимфом. Чаще

других

встречаются периферический

Т-клеточная лимфома, неспецифицированная (3,7 %) и анапластическая круп

ноклеточная лимфома (2,4 %).

Частота заболевания Т-клеточными лимфомами различна в зависимости т

географического региона и расовой принадлежности. Традиционно Т-лимфома-

ми чаще

болеют

жители азиатских стран. К основному фактору риска в Японии

относится инфицирование Т-лимфотропным вирусом человека

-го п

(HTLV-1). В эндемичных районах юго-западных районов Японии носителытно

HTLV-1

достигает

6—37

%. Кумулятивный риск заболеть Т-клеточным лейкп-

зом/лимфомой взрослых

достигает

6,9 % среди серопозитивных мужчин и 2,9 Ц

среди женщин. К эндемичному району по

HTLV-1

относится также Карибский

бассейн. Назальной и назального типа Т-клеточной лимфомой

болеют

преиму-

щественно выходцы из Азии. В Гонконге это самый распространенный вид лим-

фомы,

он составляет более 8 %

всех

лимфом (для сравнения: в Европе и Север-

ной

Америке на него приходится менее 1 % от

всех

лимфом). Коренные жители

Центральной и Южной Америки и Мексики имеют такой же риск заболеть

Т-клеточными лимфомами, как и жители азиатских стран. Возможно, это связа-

но

с тем, что их предки эмигрировали из Азии в

Америку

через

Алеутские

остро-

ва или водным путем.

Данных о возрастании заболеваемости Т-клеточными лимфомами, в отличие

от

В-клеточных

лимфом, нет.

14.4.1.

Т-клеточная лимфома (лейкемия) взрослых

Лимфома происходит из

CD4+

Т-клеток на разных стадиях активации. Ос-

новным фактором риска развития ТКЛВ является инфицированность HTLV-1.

В эндемичных районах Японии

6—37

% населения являются носителями вируса,

в то время как заболевают 2—4 % инфицированных.

Вирус

передается половым

путем, с продуктами крови, грудным молоком или при

родах.

Трансфузии зара-

женной крови приводят к инфицированию

30—50

% больных. Средний возраст

заболевших составляет 55 лет. В клинической картине характерны: лимфадено-

патия (72 %), поражение кожи (53 %), гепатомегалия (47 %), спленомегалия

(25 %) и гиперкальциемия (28 %). Основной причиной смерти являются инфек-

ционные

осложнения, связанные с иммуносупрессией. Наиболее часто диагно-

стируют

пневмонию, вызванную

Pneumocystis

carinii,

криптококковый менингит

диссеминированный

Herpes

zoster.

Различают четыре клинических варианта течения ТКЛВ:

1) острое быстро прогрессирующее течение с вовлечением костного мозга,

гиперкальциемией и поражением костей. Характерны кожная сыпь, генерализо-

ванная

лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, поражение легких. Медиана вы-

живаемости составляет 6 месяцев;

2) лимфома с преимущественным поражением лимфоузлов. Заболевание

протекает агрессивно, средняя продолжительность жизни 10 месяцев;

3) хроническое течение. Наблюдаются лимфоцитоз, иногда аденопатия, ге-

патоспленомегалия и поражение кожи. Выживаемость составляет 2

года;

течение.

Лимфомн

менее

чем 5 %

опухолевых

клеток,

ха-

поражение

кожи.

Больные

живут

долго.

|н)мы

(

хроническим

течением

могут

трансформироваться

более

агрес-

|н»|»мЫ.

ик,1х периферической крови встречаются аномальные Т-лимфоциты с

i.iMM ядрами, напоминающими листки клевера. HTLV-1 содержит одно-

ГПК,

которая встраивается в ДНК хозяина. HTLV-1 имеет три струк-

niii (pol, gag и tax) и два регуляторных гена (tax и гех). Трансформацию

•

и it устойчивость к апоптозу вызывает tax-ген. При цитогенетическом ис-

iiiMi у всех больных с ТКЛВ обнаруживаются множественные хромосом-

омки.

При этом чем больше поломок, тем агрессивнее протекает заболе-

>(оГк'нпо плохой прогноз связан с наличием в клетках более 6 клоновых

Иммунофенотип опухолевых клеток

(CD2+,

CD3+,

CD5+)

указывает

принадлежность к Т-клону. СО7-антиген обычно

отсутствует.

Большинст-

Ki i

nyiiit'B

имеют иммунофенотип

CD4+/CD8-.

Изредка встречается

111

•'(

:i)K i вариант. При этом СО25-антиген экспрессируется практически все-

1i Ьпльшие трансформированные клетки

могут

быть

CD30+,

но ALK-.

Печение.

Лечить ТКЛВ сложно. Несмотря на хороший ответ на первичную

11> uuiio (до 90 %), рецидивы наступают очень быстро. Терапией выбора явля-

иерничная

циторедукция с помощью режима

CHOP

с последующей терапи-

иииретровирусным препаратом зидовудином с ИФ-а и таблетированной

(н.рмои

:)топо:шда. Обнадеживающие результаты получены при использовании

Hi,шин

триоксида мышьяка и ИФ-а, а также протеосомных ингибиторов и

Гриш ретиноевой кислоты (ATRA). В настоящее время исследуется эффектив-

И(н

и, моноклональных антител (Campath-1H) и иммуноконъюгата Denileukin

illlltinx.

14.4.2.

Периферическая неспецифицированная Т-клеточная лимфома

Эта преимущественно нодальная лимфома наиболее часто встречается в за-

|".iтих

странах. Термин «неспецифицированная» обозначает, что в данную

Группу лимфом входят все случаи периферических Т-клеточных лимфом, кото-

рые не укладываются в картину

других

хорошо охарактеризованных Т-клеточ-

ных лимфом. На ее долю приходится

60—70

% от Т-клеточных лимфом и

от всех НХЛ. Опухолевым субстратом являются периферические Т-клет-

1н на разных стадиях трансформации. 90 % больных имеют клональную пере-

i i

ройку Т-клеточного рецептора с более частым вовлечением у-локуса. В 70—

90 % случаев выявляются клональные количественные или структурные хромо-

(пмные

поломки, особенно трисомия 3. Опухолевые клетки различны по разме-

ру, имеют ядра неправильной формы. В опухолевом инфильтрате обычно при-

уптвуют

мелкие лимфоциты, эозинофилы, плазматические клетки и эпителио-

идные гистиоциты.

Морфологически различают Т-зональный тип и вариант из лимфоэпителио-

идмых клеток (лимфома Леннерта). При Т-зональном варианте опухоль растет

ипутри фолликула, сохраняется архитектура лимфоузла с четкими и иногда ги-

иерплазированными фолликулами. Клетки небольшого или среднего размера

без ядерного плеоморфизма. Иногда присутствуют клетки, похожие на клетки

Березовского — Штернберга. Очень много реактивных клеток. Для лимфомы

Леннерта характерен диффузный рост. Лимфомные

клетки мелкие,

»иителнпия<

ные лимфоциты

образуют

большое количество мелких скоплений. Ьолыпип

лимфом являются

CD4+/CD8—

типичным Т-клеточным фенотипом.

круп»

ных

клетках часто выявляют экспрессию CD30.

Клиническая картина.

Обычно болеют взрослые: средний возраст

60 тч

50—60

пациентов

при

первичном обращении

врачу

имеется

стали

болевания, сопровождающаяся В-симптомами, опухолевыми конгломератами

более

10 см,

высоким уровнем

ЛДГ и

плохим общим состоянием.

патологиче-

ский

процесс вовлекаются лимфоузлы, костный мозг, печень, селезенка

кпжл.

Часто наблюдается эозинофилия

гемофагоцитарный синдром. Иногда боль-

ных беспокоит кожный

зуд.

Более половины пациентов, согласно междунарпд

ному прогностическому индексу,

входят

группу

высокого риска.

Лечение.

Стандартной терапии

для

ПТКЛ

не

существует.

Используют лечение

по

программе

CHOP.

Пентостатин

режиме монотерапии

дает

положительный

эффект

в 15—100 %

случаев. Лечение гемцитабином приводит

полным

и час-

тичным ремиссиям

у 60 %

пациентов.

настоящее время изучается роль

лече

нии

ПТКЛ препарата онтак.

Он

представляет собой слитный белок дифтерийнши

токсина

рекомбинантного интерлейкина-2 (CD25). Положительный резулы.и

получен

у 40 %

больных

рецидивами

или

резистентными формами заболевания

При

лечении ПТКЛ также может использоваться алемтуземаб (Campath-1H).

Прогноз.

ПТКЛ относится

высокоагрессивным лимфомам.

Опухоль

плохо

отвечает

на

терапию. Прогноз заболевания неутешителен.

14.4.3.

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (АИТКЛ) известна также

под

названием ангиоиммунобластная лимфаденопатия

диспротеинемией.

Эта лим-

фома формирует

15—20

случаев

Т-клеточных лимфом

и 1—2 %

всех

НХЛ.

Средний возраст заболевших составляет

65 лет. У

большинства пациентов

при

постановке диагноза выявляется распространенная стадия заболевания. Гисто

логически

опухоль

представлена полиморфным инфильтратом

частично

со-

храненной структурой лимфоузла. Обычно наблюдается выраженная пролифе-

рация

эндотелиальных венул

фолликулярных дендритических клеток. Лимфо-

идные инфильтраты состоят

из

малых

среднего размера лимфоцитов,

плазматических клеток, В-иммунобластов, скоплений эпителиоидных гистиоци-

тов

эозинофилов. Обычно экспрессируются

все

Т-клеточные маркеры, CD4+

клеточные опухоли встречаются чаще,

чем

CD8+.

Постановка гистологического диагноза может быть сложна. Желательно

подтвердить клональность Т-клеточного рецептора

(ТКР).

Одновременные

ре-

аранжировки генов р-цепи

ТКР и

иммуноглобулина ассоциируются

наличием

гемолитической анемии

спонтанными временными ремиссиями, плохим отве-

том

на

химиотерапию

худшей

выживаемостью,

по

сравнению

больными,

имеющими только ТКР-перестройку. Метафазный анализ позволяет выявить

цитогенетические поломки

70—80

случаев. FISH-метод увеличивает выяв-

ляемость хромосомных аберраций

до 90 %.

Наиболее часто обнаруживают

три-

сомии

3 и 5-й

хромосом

дополнительную хромосому

Роль

ВЭБ в

патогенезе

АИТКЛ

не

известна,

но

В-клетки

при

этом виде лимфом инфицированы

в 100 %

случаев.