Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

i.1С И 1ЧГ.

КМПпЧШ.Ш

ПИМфОМЫ

-мне :1аболеианин пациенты

жалуются

ма генерализованную лимфадено-

ижную сыпь и зуд. При обследовании выявляется гепатоспленомегалия.

О % больных имеются В-симптомы, а также плеврит, асцит, артриты, эоз-

•

;iH>i

и наскулиты.

к-нис.

Основным методом лечения является антрациклинсодержащая по-

чг|1.111пя,

например

CHOP.

Полные ремиссии

удается

получить у 50—

и.ных, но 5-летняя выживаемость достигается только у

10—30

% паци-

• Имеются единичные наблюдения об эффективном применении иммуно-

спиной терапии метотрексатом, циклоспорином А, пуриновыми анаЛОГа-

.ill.НШМ.

14.4.4.

Анапластическая крупноклеточная лимфома

Ам.шластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), вторая по частоте

•шсмости Т-клеточная лимфома, происходит из активированных зрелых

шксимескихТ-клеток. На ее

долю

приходится до 3 %

всех

лимфом у взрос-

км к

и до '\0 % лимфом у детей. Это единственная Т-клеточная лимфома с посто-

|| флнслокацией t(2;5)(p23;q35)

между

геном ALK на 2-й хромосоме и ге-

JPM на 5-й хромосоме. Кроме типичной транслокации, встречаются

другие

фмшпы обменов хромосом с участием ALK и

других

генов на 1, 2, 3 и 17-й

нкомах. Наиболее информативным методом обнаружения цитогенетиче-

поломки является РТ-ПЦР-метод. Классическая транслокация

)(p23;q35)

приводит к положительной окраске на ALK ядра и цитоплазмы.

При

нариантной транслокации окрашивается только цитоплазма. На опухоле-

клетках экспрессируется маркер CD30. ALK обнаруживают в

60—85

% слу-

11аличие ALK высокоспецифично для АККЛ, так как этот белок

отсутству-

•

всех

нормальных тканях организма за исключением некоторых клеток го-

|..много мозга. Среди

других

опухолей ALK может выявляться при ДККЛ, но

им,ко в

случае

экспрессии цитоплазматического иммуноглобулина А, у боль-

ны

\ с рабдомиосаркомой и другими саркомами мягких тканей.

большинство АККЛ экспрессируют ЕМА и один или несколько Т-клеточных

цггигенов. Однако встречаются случаи с полной потерей панТ-клеточных анти-

и1

юн, которые имеют так называемый 0 фенотип. Тем не менее их принадлеж-

ит и, к Т-опухолям можно определить на генном уровне.

Различают три морфологических варианта лимфомы: классический (70 %),

мглкоклеточный (5—10 %) и лимфогистиоцитарный (10 %).

Опухоль

при клас-

и'ктком варианте состоит из плеоморфных крупных клеток. Для лимфогистио-

цитарного варианта характерно наличие большого количества гистиоцитов.

(щухолевые клетки по размеру меньше, чем при классическом варианте, и часто

'шкллизуются вокруг кровеносных сосудов. Мелкоклеточный вариант состоит из

мелких и средних клеток с ядром неправильной формы. При обычном исследо-

цнии

его можно перепутать с периферической Т-клеточной лимфомой.

Поэто-

му применение иммуногистохимических методов при постановке диагноза обя-

зательно.

На

сегодняшний день принято выделять первично системную, вторичную и

первично кожную АККЛ. Внутри первично системной АККЛ различают

ALK-позитивные и ALK-негативные лимфомы.

Различия

между

подтипами АККЛ представлены ниже (табл.

14.11).

Глава

14,

Лимф|

Таблица

Различия

между

ALK-позитивной,

ALK-негативной и первично

кожной

аналластической

крупноклеточной

лимфомой

Признак

Т-клеточный

фенотип

ALK-протеин

CD30

Кластерин

ЕМА

Цитотоксические

протеины

Средний

возраст,

лет

Пол

5-летняя

выживаемость,

ALK-позитивная

CD4+

(80 %)

<30

м>ж

65—90

ALK-негативная

CD4+

+/-

(50 %)

>50

= Ж

30—40

Первично

кожная АКК/1

CD4+

(70 %)

>50

М>Ж

>90

Примечание.

ALK — анапластическая лимфомная

кинаэа;

ЕМА

ный

антиген;

цитотоксические

протеины:

гранзим

В,

перфорин,

TIA-1.

эпителиальный

мембран-

У больных с первично системной ALK-позитивной АККЛ, кроме увеличен-

ных лимфоузлов,

могут

выявляться экстранодальные очаги в коже (20 %), кос-

тях (15 %), мягких тканях

(15-20

%), легких (10 %) и печени (5-10 %). Ки-

шечник

и ЦНС поражаются очень редко. Вовлечение средостения встречается

реже, чем при лимфоме Ходжкина. Гистохимическое исследование позволяет

обнаружить инфильтрацию костного мозга в 30 % случаев. При ALK-негатив-

ных вариантах вовлечение экстрамедулярных очагов наблюдается реже, чем при

ALK-позитивных.

Терапия

АККЛ у детей проводится по протоколам, основанным на прогности-

ческих факторах, по аналогии с В-клеточными лимфомами высокого риска и

включает циторедуктивную фазу и короткие циклы интенсивной полихимиотера-

пии.

Число циклов зависит от стадии заболевания (BFM-протокол). У взрослых

лечение проводят с использованием модифицированной схемы

CHOP.

Для боль-

шей

интенсификации у пожилых пациентов старше 60 лет СНОР-терапию прово-

дят каждые 2 недели (вместо 3 недель), молодых больных с низким содержанием

ЛДГ лечат по

схеме

СНОЕР (с добавлением этопозида). Для консолидации первой

ремиссии

некоторые авторы рекомендуют проводить БДХТ с ауто-ТГСК. Однако

эта тактика не является общепризнанной, так как больших рандомизированных

исследований, доказывающих преимущества ранней консолидации, не проводи-

лось. При рецидиве АККЛ ауто-ТГСК относится к терапии выбора и позволяет

излечить треть пациентов, в то время как эффективность терапии «спасения» в

стандартных дозах практически равна нулю. В отличие от

других

типов Т-клеточ-

ных лимфом, результаты лечения больных с АККЛ сравнимы с результатами ле-

чения

пациентов с В-клеточными агрессивными лимфомами и

даже

их превосхо-

дят. Большое значение для прогноза имеет

ALK-статус

больных. ALK-позитивные

лимфомы

поддаются цитостатической терапии лучше и, в отличие от ALK-нега-

тивных форм, ассоциируются с хорошей выживаемостью.

Первичной

кожной анапластической крупноклеточной лимфомой, как пра-

вило,

болеют пожилые мужчины. На коже образуются красновато-фиолетовые

узелки. У 10 % больных увеличиваются размеры лимфатических узлов. Этот вид

лимфом

легко перепутать с доброкачественным лимфоматоидным папулезом.

iblfl

и NK ниточные лимфомы

и-

от исрничио кожной АККЛ, при этой патологии узелки на коже более

иг (ди 1 см), и ей часто свойственны спонтанные ремиссии. Первично кож-

следует

дифференцировать также с первично системным вариантом

ими,

чтобы не использовать ненужной агрессивной терапии.

|#ч?ние.

Системную цитотоксическую терапию применяют только в виде

иги'иии

мри распространенном поражении кожи и лимфоузлов. Обычно же

иочно облучить или удалить хирургически отдельные кожные элементы.

Прогноз

очень хороший. Более 90 % больных

живут

5 лет.

14.4.5.

Т-клеточный пролимфоцитарный

лейкоз

клеточный пролимфоцитарный лейкоз - это высокоагрессивное заболева-

ирактеризующееся пролиферацией мелких и среднего размера пролимфо-

и,

имеющих фенотип поеттимусных Т-клеток. Заболевание протекает с во-

|ярчгиием костного мозга, лейкоцитозом, специфической инфильтрацией пече-

гипенки

и кожи. Встречается редко. На его долю приходится до 2 %

всех

чл сточных лимфоцитарных лейкозов. В анализе крови наблюдаются ане-

фомбоцитопения с лейкоцитозом более 100 х

/л.

Диагноз

ставят по данным анализа мазка крови и аспирата костного мозга,

плевые клетки имеют базофильную цитоплазму, не содержащую гранулы, и

|i i п«е, овальное или неправильной формы ядро с ядрышками. В 25 % случаев

ВЛики

мелкие, в этом

случае

при световой микроскопии ядрышки

могут

быть

нидны. Т-пролимфоциты

дают

положительную реакцию на альфа-нафтил-

агхтеразу

с окрашиванием в области аппарата Гольджи.

Мммунофенотипирование демонстрирует Т-линейную принадлежность опу-

IU л и

( положительной окраской на CD2, CD3 и СО7-антигены и отсутствием экс-

прессии Tdt и CDla. Большинство случаев (60 %) являются

CD4+/CD8-,

в 25 %

-in

иодений отмечается коэкспрессия обоих антигенов

(CD4+/CD8+)

и в 15 %

и.ншюдений —

CD4-/CD8+.

У части больных в основе опухолевого патогенеза

ПРЖИТ

генетическая поломка с вовлечением 14-й хромосомы. У 80 % пациентов

пил заключается в инверсии 14-й хромосомы с точкой разрыва на длинном пле-

че и области qll и q32, а у 10 % имеется двойная транслокация

t(14;14)

<i|

11 ;q32). В

результате

этого происходит активация генов TCL, обладающих он-

iiiiiеиными свойствами. Кроме 14-й хромосомы, в

70—80

% случаев задейство-

11.пи 8-я хромосома.

Лечение.

Для лечения пролимфоцитарного лейкоза используют два препа-

р.пл - Campath-1H и Deoxycoforraicine. Монотерапия Campath-Щ приводит

общему

ответу

у 70 % больных. Однако продолжительность ремиссий редко

превышает 6—8 месяцев. По эффективности Deoxycoformicine не отличается от

(impath-lH.

Возможна комбинация

двух

препаратов.

Прогноз.

Течение заболевания очень агрессивное. Большинство больных

умирают в течение

года,

несмотря на проводимую цитостатическую терапию.

14.4.6.

Т-клеточный крупноклеточный гранулярный лимфоцитарный

лейкоз

Т-клеточный крупноклеточный гранулярный лимфоцитарный лейкоз проис-

ходит

из цитотоксических CDs-позитивных клеток. На его долю приходится ме-

нее 1 %

всех

НХЛ. Течение заболевания индолентное. У 40 % больных лейкоз

ныявляют случайно на основании лейкоцитоза в анализе крови. В 60 % случаев

FltBI

I I

симптомы связаны с нейтропенией и анемией. Почти у

всех

больных нм<

спленомегалия. Часто заболевание сопровождается ревматоидным полилр»

тритом, присутствием аутоантител, циркулирующих иммунных комплекс

гипергаммаглобулинемией. Лимфоцитоз в периферической крови составляй

2—20

/л,

клетки крупные гранулярные с азурофильной зернистостыв

Гранулы содержат специальные белки (перфорин и гранзим В), вызывающи!

цитолиз.

В зависимости от иммунофенотипа различают два варианта заболевании

Классический вариант (80 %) характеризуется экспрессией CD3, TCRap и ССШ

Экспрессия

антигена CD4 обычно

отсутствует.

случае

редких вариантов выли-

ляют СО4

-клетки или TCRy6. Для этого типа лимфом не найдено типичных па-

тогенетических поломок. Течение заболевания индолентное, средняя выжинас*

мость превосходит 10 лет. В первые годы заболевания при отсутствии симпто-

мов правомерна тактика

«наблюдай

жди».

Критерием для начала лечении

служат:

анемия, повторные

инфекции,

ревматоидный артрит и тяжелая иммун-

ная

тромбоцитопения. Низкое количество нейтрофилов не является показанием

для начала лечения. В связи с редкостью лейкоза рандомизированные исследо-

вания

не проводились, поэтому общепринятая стратегия лечения

отсутствует

Возможные

схемы

лечения и

результаты

приведены ниже (табл.

14.12).

Таблица

14.12

Лечение

Т-крупноклеточного

гранулярного

лимфоцитарного

лейкоза

Препарат

Метотрексат

Циклоспорин

Преднизолон

Циклофосфан

Флударабин

Доза

мг/м

1—1,5

мг/кг

каждые

12 ч

40—60

мг

25—100

мг

вдень

мг/м

3 дня

Длительность

Длительно,

до 4 лет

Длительно,

посте-

пенным

снижением

дозы

Медленное

снижение

до

10 мг

через

день

Не

менее

года

4—6

циклов

Время

до

ответа

недели

— 4

месяца

21—75

дней

—

месяц

цикл

Ответ,

50—100

% ПР

(20 % ПР)

100

Прогноз

у большинства больных благоприятный.

Вместе

с тем у части паци-

ентов наблюдается трансформация в более агрессивные гистологические вари-

анты Т-клеточных лимфом.

14.5.

ЛИМФОМА ХОДЖКИНА

Лимфома Ходжкина (синонимы: болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) —

это злокачественное лимфопролиферативное заболевание, относящееся к лим-

фомам В-клеточного происхождения. Впервые описание болезни, похожей на

лимфогранулематоз, встречается в

трудах

М. Malpighi «De

vescerum

structural

1666 г. Английский врач Томас Ходжкин (Thomas Hodgkin) в 1832 г. сообщил

группе пациентов с увеличенными в размерах лимфоузлами и селезенкой, ка-

хексией, высокой лихорадкой, у которых болезнь закончилась смертельным ис-

ходом.

Он высказал предположение о первичном опухолевом поражении лимфо-

||н'.ч'1ожш1 выделить :>ги

заболевание

отдельную

группу.

В 1865 г.

Wilks

иумен похожего заболевания и предложил назвать его

болезнью

м <>ди;жо на том этапе эти сообщения не послужили причиной выделе-

|нн

рапулсматоза в самостоятельное заболевание. Причиной этого было

не

четкого представления о патогенетических процессах, сопровождаю-

1Г1ГПМГ лимфатических узлов.

•О г. русский врач С. Я. Березовский в журнале «Русская медицина»

•мыл

работу

«К вопросу о строении и клиническом течении Lymphade-

illgiiae».

В этой работе автор описал 6

случаев

заболевания, характерной

иш

||,ю которых было увеличение размеров лимфоузлов со своеобразным

ическим строением. При микроскопии гистологических срезов он на-

гочный полиморфизм с наличием больших клеток с несколькими яд-

ергзовский писал: «Мы имеем здесь

дело

с особенным патологическим

•м,

который нельзя отнести ни к рубрике воспалительных образований,

руОрике известных новообразований лимфатических желез, но представ-

щпх совершенно особенный тип по своей микроскопической характеристи-

Семью

годами позже венские врачи Paltauf

(1897)

и Sternberg

(1898)

под-

пит наблюдение С.Я.Березовского. Из группы псевдолейкемий было

ниш

особое заболевание, характеризующееся наличием полиморфнокле-

мш гранулемы с гигантскими многоядерными клетками. В 1902 г. Dorothy

|<1

прицела еще более тщательный анализ гистологической картины этого за-

•

lUIIIIH.

Гаким образом, три гистолога: С.Я.Березовский в России (1890), Карл

Штернберг в Германии

(1898)

и Дороти Рид в США

(1902)

- независимо

друг

ipyra

выявили опухолевый

субстрат

ЛХ: многоядерные гигантские клетки не-

щмнильной

формы с крупными ядрами и центрально расположенными ядрыш-

Поэтому в отечественной

литературе

их принято называть клетками

i.i

]"•

кшского — Штернберга (БШ), в зарубежной

литературе

— клетками Рид —

к-рнберга. В 1904 г. на

съезде

патологов в Вене заболевание названо лимфо-

р.шулематозом. Это название было распространено в России до последнего вре-

мгип.

;i;i

рубежом

этот вид лимфом принято было называть болезнью Ходжкина

и'in пимфомой Ходжкина. Последняя классификация ВОЗ предлагает название

'шмфома Ходжкина». Наличие клеток БШ является обязательным критерием

пн постановки диагноза ЛХ. В настоящее время выделяют несколько специфич-

ных для ЛХ клеток. К ним относятся типичные гигантские двуядерные клетки

1.< резовского — Штернберга (см. цв. вкл., рис. 14.4), крупные одноядерные

Клетки

Ходжкина, мумифицированные «попкорн»-»слетки и

«лакунарные»

клет-

ки

со светлым ободком вокруг ядра (см. цв. вкл., рис. 14.5).

Натобиология. Несмотря на то что морфологическая характеристика кле-

ток

дана более 100 лет назад, их принадлежность к В-лимфоцитам зародышево-

ГО центра лимфоузла доказана только в 1999 г. Cossman [и др.]. Трудности

идентификацией и изучением клеток БШ связаны с тем, что в опухолевой мас-

се лимфоузла их не более ОД—2 %. Основная же клеточная масса представлена

характерными для воспалительного процесса доброкачественными клетками:

лимфоцитами, эозинофилами, нейтрофилами, гистиоцитами и плазматиче-

скими

клетками. Часто встречается также фиброзная ткань разной степени вы-

раженности.

л.1 [i.l 14

ПИМф

В современной

классификации ВОЗ

выделены пять морфологических

варя

антов

ЛХ (см. цн. вкл., рис.

14.6):

Классические варианты лимфомы Ходжкина:

Нодулярный склероз

ЛХ

(градация

1 и 2) (см. цв. вкл. рис. 14.6, а).

Смешанноклеточный

вариант

ЛХ (см. цв. вкл. рис. 14,6, б).

Лимфоидное истощение

ЛХ (см. цв. вкл. рис. 14.6, в);

очаговое скопление

опухолевых клеток

некрозом

центре

(см. цв. вкл. рис. 14.6, д).

Классическая

ЛХ с

большим количеством лимфоцитов (см. цв. вкл. рис.

14.6, /),

II.

Нодулярный вариант ЛХ с лимфоидным преобладанием.

Нодулярный склероз

встречается

в 75 %

случаев

ЛХ. Для

него характерен

нодулярный

тип

роста опухоли. Широкие фиброзные тяжи делят

узел

на от-

дельные мелкие узелки, содержащие пролиферирующие клетки. Наружная фиб-

розная

капсула обычно утолщена. Могут встречаться крупные одноядерные

клетки

Ходжкина.

Лимфоидное истощение

составляет

1—2 % от

всех

ЛХ.

Отличительной

чертой этого гистологического варианта

ЛХ

является нарушенный нормальным

рисунок

лимфоузла

диффузным ретикулиновым фиброзом. Клеточных

эле-

ментов мало. Кроме типичных клеток

БШ,

встречаются одноядерные клетки

Ходжкина, гистиоциты

плазматические клетки.

Смешанно-клетохный вариант

встречается

20—25

случаев

ЛХ. Ос-

новную массу опухолевой ткани составляет воспалительный инфильтрат, вклю-

чающий лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы

гистиоциты. Нормальный

ри-

сунок лимфоузла стерт. Клетки БШ встречаются чаще,

чем при

других

гистоло-

гических вариантах,

имеют,

как

правило,

два

ядра

крупными ядрышками,

что

делает

их

похожими

на

«совиный

глаз».

Классигеская

лимфома Ходжкина с большим колигеством лимфоци-

тов встречается редко. Основную массу клеток составляют В-лимфоциты.

Кро-

ме того, обнаруживают эозинофилы

плазматические клетки. Опухолевые

клетки

представлены классическими клетками БШ.

Тип

строения опухоли

мо-

жет быть диффузным

или

нодулярным.

Лимфома

Ходжкина с лимфоидным преобладанием. На

этот гистологи-

ческий

подтип приходится

3—5 %

случаев

ЛХ. Эта

форма заболевания отличает-

ся

от

классического варианта

ЛХ

иммунологическими особенностями опухоле-

вых клеток

более доброкачественным клиническим течением. Классические

клетки

БШ

встречаются редко. Клеточный состав представлен лимфоцитами,

гистиоцитами

«попкорн*-клетками. Очень редко

поле зрения попадают

эо-

зинофилы

нейтрофилы. Существенным отличием злокачественных клеток

при

классических вариантах

от ЛХ с

лимфоидным преобладанием является

их

имму-

нофенотип

(табл. 14.13).

Так,

для

классического варианта характерна экспрессия CD30-

CD15-aHTH-

генов.

В 20 %

случаев клетки экспрессируют В-клеточные антигены CD20,

CD79a.

При

лимфоидном преобладании

ЛХ 100 %

опухолевых клеток экспрес-

сируют В-клеточные антигены

и не

экспрессируют CD15

CD30.

Несмотря

на

различие

иммунофенотипе,

все

варианты

ЛХ

происходят

из

В-клеток зародышевого центра лимфоузла. Установить природу клеток БШ

уда-

лось только после изучения

их

цитогенетических

молекулярно-генетических

маркеров

помощью

ПЦР,

проводимой

на

единичных клетках.

частности,

ста-

ло известно,

что

клетки

БШ

имеют соматические мутации

гене, кодирующем

вариабельный участок иммуноглобулинов. Такие мутации происходят

зароды-

шевом центре лимфоузлов

процессе иммунных ответов

на

антигенные стиму-

Таблица 14.13

Иммунофвнотипические

молекулярно-генвтичвские

отличия

классических

миришпоп

лимфомы

Ходжкина

и лимфомы Ходжкина с лимфоидным

преобладанием

Иммукпфннотип

•

1|п|1н1|И|)ованность

ВЭБ

Мутции

нональные

раз-

• нцие»

мутации

•

И LF\f

"Т*

кг

п¥\ С

варианты

ЛХ

(100%)

-/+

(20 %)

-/+

40%

Классический

вариант

ЛХ

большим

количеством

лимфоцитов

(100%)

{100 %)

-/+

некоторых

случаях

Реаранжировка

гена

иммуноглобулина

(25 %)

Неизвестно

Лимфома

Ходжкина

лимфоидным

преобладанием

(100%)

(20 %)

M1.I и называются соматическими гипермутациями, что является отличительны-

|ри:шаками

В-клеток зародышевого центра и их потомков, например В~кле-

Mih

-памяти» и плазматических клеток. В

случае

нормального развития В-лим-

1кт па их мембране появляются молекулы иммуноглобулинов. Если но ка-

hiiM либо причинам этого не происходит, клетки вступают в апоптоз и

и'пжаются. В отличие от нормальных В-клеток, на клетках БШ

отсутствуют

нипшлазматические или поверхностные иммуноглобулины. Недостаток

эксп-

1>п i пи иммуноглобулинов на клетках БШ может быть вызван неполноценными

называемыми калечащими мутациями, в результате которых первоначаль-

ные деятельные реаранжировки гена становятся инертными, нефункционирую-

тими.

К ним относятся мутации, образующие стоп-кодоны или делеции, приво-

нщцие

к сдвигу рамки считывания. Такие мутации встречаются в 25 % слу-

Ч1РН

ЛХ.

Другим механизмом, приводящим к неспособности клеток БШ экспрессиро-

||.и

I, иммуноглобулины, является подавление транскрипторных факторов

((1,1-2, Bob-1, Pu-1), регулирующих транскрипцию гена иммуноглобулина.

норме В-лимфоциты, не способные к экспрессии и продукции иммуноглобу-

ШП1.1,

гибнут путем апоптоза. Однако в

случае

ЛХ опухолевый клон выживает.

Механизмы ускользания от апоптоза пока остаются неизвестными. Одной из

причин

может быть повышенная экспрессия антиапоптотических белков, напри-

мер bcl-2, что встречается в 60 % случаев классического варианта ЛХ. К другим

факторам, способствующим выживанию клеток БШ, относится ИЛ-10, который

продуцируется как опухолевыми клетками, так и окружающими лимфоцитами.

Как

известно, этот цитокин усиливает экспрессию BCL-2 и может вызывать ло-

кальную иммуносупрессию, которая, в свою очередь, способствует ускользанию

злокачественного клона от противоопухолевого иммунологического контроля.

! 'I ПИМ!

Увеличение содержания ИЛ-10 в сыворотке крови является независимым ннпци

гоприятным прогностическим фактором.

В ряде

случаев

развитие ЛХ ассоциируется с инфицированием вирусом Эщ

стайна — Барр. Наличие в клетках латентного мембранного протеина ви,

также позволяет клеткам избежать апоптоза. Жизнеспособность опухоли

клеток при ЛХ связана не только с их иммунофенотипическими и молекулярны

ми

особенностями, но и с комплексом взаимодействий

между

клетками Ы11 и

реактивным клеточным микроокружением. Основная масса воспалительного

клеточного инфильтрата представлена CD4+ Т-лимфоцитами, в то время как

цитотоксические клетки

присутствуют

в меньшем количестве и не располагают-

ся

вблизи

опухолевых

клеток. Клетки БШ продуцируют большое количество ни

токинов

и хемокинов, привлекающих в опухолевый очаг большое количегпш

реактивных клеток, которые, в свою очередь, поддерживают пролиферацию

злокачественного клона и создают условия, препятствующие эффективному им-

мунному

ответу

против лимфомы. Цитокины,

участвующие

в патогенезе ЛХ,

представлены ниже (табл.

14.14).

Кроме цитокинов, в создании специфической»

микроокружения в опухолевом инфильтрате большую роль играют некоторыг

хемокины, в частности TARC, MDC, IP-10 и RANTES.

Таблица 14.14

Уровень

различных цитокинов в сыворотке крови больных и их участие

патогенезе

лимфомы Ходжкина

Цитокин

ИЛ-1

ИЛ-2

ИЛ-3

ИЛ-5

ИЛ-6

ИЛ-8

ИЛ-9

ИЛ-10

ИЛ-11

ИЛ-13

ФНО

Г-КСФ

ГМ-КСФ

М-КСФ

ТРФ-р

Частота

встречаемости повышенно-

го

содержания цитокинов у больных

ЛХ, %

<10

10—25

Встречаемость

не изучена

>50

25—50

Встречаемость

не изучена

10—25

25—50

>50

25—50

Встречаемость

не изучена

Встречаемость

не изучена

Участие цитокинов в патогенезе ЛХ

В-симптомы,

острофазовые

реакции,

склероз

Эозинофилия,

активация Т-клеток, паракринный

ростовой

фактор клеток БШ

Эозинофилия

В-симптомы,

острофазовые

реакции,

тромбоци-

тоз,

плазмоцитоз, аутокринный ростовой фактор

клеток

БШ

Аккумуляция

и активация нейтрофилов

Активация

Т-клеток, аутокринный ростовой фак-

тор

клеток БШ

Лихорадка,

иммунодефицит

Острофазовые

реакции,

тромбоцитоз,

плазмоци-

тоз

Аутокринный

фактор роста клеток

БШ,

эозинофи-

лия,

склероз

В-симптомы,

склероз,

аккумуляция и активация

нейтрофилов

Лейкоцитоз

Повышение

уровня щелочной фосфатазы

Аккумуляция,

активация нейтрофилое,

склероз,

иммунодефицит

1Л0ГИЯ. О причинах развития пимфпмы Ходжкина известно мало. Счи-

I'li пушим it:t факторов, приводящих к возникновению заболевания, мо-

иирус :-)|к

liiiiii.i

Барр.

Это предположение подтверждается присутст-

иипн

\V,)\>

и опухолевых клетках приблизительно у 30 % больных, про-

пх 11 экономически развитых странах, и практически у 100 % больных

ппщихсн странах Латинской Америки, Африки и Азии. Относительный

цыпки.

В»Б-позитивной ЛХ повышен в 4 раза после перенесенной ин-

11(1 через 15 лет риск полностью нивелируется.

Следует

отметить, что

г 1 мучай ЛХ у детей младше 10 лет и у людей старше 70 лет ассоцииру-

;

•••>!>,

хотя инфекционным мононуклеозом чаще болеют подростки. Фак-

пкк-обствующими развитию ВЭБ-ассоциированных ЛХ, являются сле-

1ИР

и>)1; способен усиливать экспрессию фермента, ответственного за сомати-

• HI гпигрмутацию в зародышевом центре В-лимфоцитов.

Патентный мембранный протеин 1 ВЭБ, относящийся к семейству рецеп-

ФПО,

приводит к развитию лимфом в эксперименте на животных,

Патентный мембранный протеин 2А предупреждает апоптоз клеток БШ

11 имулирования сигнала экспрессии иммуноглобулина. Хотя на самом

деле

ноглобулин на поверхности клеток

отсутствует.

Изучение роли ВЭБ в раз-

ч1 ИХ может быть полезно для создания в

будущем

принципиально новых

пых»

препаратов для лечения лимфом, в частности вакцин.

Эпидемиология. В Северной Америке и Европе ЛХ ежегодно заболевают

|| 20 000 человек. В отличие от неходжкинских лимфом, уровень заболевае-

остается стабильным. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины

потение 1,4 : 1). Наблюдается бимодальное распределение заболевших по

,'.нту: первый пик приходится на возраст от 20 до 30 лет, второй — старше

большинство больных с ЛХ в наше время излечимо. Прогноз зависит от ста-

дии мГюлевания и прогностических факторов. Стадирование заболевания про-

ген по модифицированной системе стадирования Анн

Арбор

для лимфом

(IM.

«Неходжкинские лимфомы»).

Клинические

проявления. Обычно больные обращаются к врачу с жало-

пими

на увеличенные в размерах шейные или надключичные лимфоузлы. Реже

иыипляется изолированное увеличение размеров паховых лимфоузлов.

Пациен-

ii.i отмечают стойкий характер увеличения лимфоузлов, антибактериальная те-

рапия

эффекта не

дает.

Иногда с момента появления первых признаков заболе-

luiiHH до обращения к врачу проходит несколько месяцев или даже год. В от-

Кгльных случаях заболевание прогрессирует более бурно. Как правило, такие

пациенты жалуются на усиленную потливость, повышение температуры тела

пдпи-два раза в сутки до 38 °С или выше, может быть немотивированное

поху-

дание. Иногда больных беспокоит кожный зуд. Последний признак не является

и'юхим прогностическим факторам и не относится к общим В-симптомам.

Диагностика. Сложности при постановке диагноза появляются в

случае

от-

утствия увеличения размеров доступных периферических лимфоузлов,

удоб-

ных для биопсии с последующим гистологическим исследованием. В

случае

унеличения только лимфоузлов средостения или парааортальных начало забо-

певания

можно пропустить. В таких ситуациях больной может обратиться

с неспецифическими жалобами на общую утомляемость, повышение температур

ры

тела,

похудание, боли в грудной клетке, тахикардию и т. д.

При

подозрении на лимфому пациент должен быть обследован по следуй*

щей схеме:

1. Тщательный сбор анамнеза с прицельным опросом на наличие В-сими

томов.

2. Осмотр больного с определением размеров

всех

доступных для пальпации

лимфоузлов и оценкой размеров печени и селезенки.

3. Выполнение клинического анализа крови с определением скорости оссда*

ния

эритроцитов. Анализ крови может быть нормальным, или имеет место ум*

личенный

нейтрофильный лейкоцитоз с омоложением лейкоцитарной форму-

лы. Часто отмечают увеличение СОЭ до значительных цифр. Анемия наблюда-

ется редко и является независимым плохим прогностическим фактором.

4. Обязательно выполнение биохимического анализа крови с определением

содержания креатинина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, билируби-

на,

общего белка, альбумина и трансаминаз.

5. Рентгенография грудной клетки.

6. Компьютерная томография области шеи, грудной клетки, живота, малого таза.

7. Биопсия наиболее измененного из доступных лимфоузлов с гистологиче-

ским

и обязательным иммуногистохимическим исследованием.

8. Биопсия костного мозга.

При

выполнении КТ

следует

провести измерение в

двух

проекциях

всех

уве-

личенных в размерах лимфоузлов, так как это необходимо не только для опре-

деления стадии заболевания, но и для последующей оценки

результатов

лече-

ния.

Хотя позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не является обязатель-

ной

процедурой обследования больного с ХЛ перед началом лечения, ее данные

могут

быть весьма полезны при оценке эффективности лечения и принятии ре-

шения

о необходимости дополнительной лучевой терапии (см. цв. вкл., рис. 14.7).

Окончательный диагноз ставится на основании гистологического исследования

лимфоузла с использованием иммуноцитохимии, о чем говорилось выше. После

получения данных гистологического исследования и определения стадии забо-

левания необходимо выявить неблагоприятные прогностические факторы. В на-

стоящее время распространены две прогностические системы. Одна предложена

EORTC

(Европейской организацией по исследованию и лечению рака),

другая

—

система

GHSG

(Немецкая группа по исследованию лимфомы Ходжкина). Обе

системы имеют много общего, а их прогностическая значимость приблизитель-

но

одинакова (табл.

14.15).

Таблица 14.15

Сравнительная

характеристика

прогностически

неблагоприятных

признаков

лимфомы

Ходжкина,

согласно

наиболее

распространенным

EORTC-

GHSG-системам

EORTC

Большая медиастинальная опухоль

Возраст

старше 50 лет

Увеличенная СОЭ

Вовлечение

процесс

4 или более

регионов

GHSG

Большая медиастинальная опухоль

Экстранодальное

поражение

Увеличенная СОЭ (> 50 или > 30 с В-симптомами)

Вовлечение

процесс

3 или более

регионов