Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

1ЖИЙМИЯ

rtpt

модреПерье,

Очень

редко

ГИМуляция

выхода

ПСКК

помощью

Г-КСФ

ри:1рыну

({'Ленечки

необходимости

проведения

спленэктомии

(за-

шронаны

единичные

наблюдения).

пскледние

годы

связи

пжгрмк'иствованием

технических

средств

для по-

IIDI

концентратов

ПСКК

количество осложнений, имеющих отношение к

>>11.:м>1шшю фракционаторов клеток крови, значительно уменьшилось. Тем

iriirc, проведение таких процедур

требует

наличия квалифицированного

стала, постоянного сервисного обслуживания оборудования и наблюдения

итоннием

больного/донора во время операции лейкафереза.

Пуповинная

кровь. Основными преимуществами ГСК пуповинной крови

стен простота получения при абсолютной безопасности для матери и ребен-

плможность манипулирования этническим составом образцов, низкая кон-

ГЙМШШЦИЯ

цитомегаловирусами и вирусом Эпстайна — Барр, доступность крио-

армированных образцов при необходимости быстрого получения транс-

ШМнтата для проведения алло-ТГСК.

недостаткам ГСК из ПК необходимо отнести небольшое конечное количе-

П'ио

СО34+-клеток/кг массы

тела

реципиента, что ограничивает применение

варианта алло-ТГСК у взрослых, а также невозможность дополнительной

Инфузии

клеток при развитии у реципиента первичного или вторичного оттор-

I ' ПИЯ.

Содержание ГСК в трансплантате из пуповинной крови может быть увеличе-

но

путем

культивирования в среде, содержащей различные факторы роста: фак-

Гор стволовых клеток, тромбопоэтин, КСФТМ, КСФ-Г, ИЛ-3, ИЛ-6, эритропо-

11пи. Возможность экспансии ГСК в эксперименте in

vitro

установлена, однако

применение этого метода в клинической практике имеет ограничения

ввиду

сложности воспроизведения результатов.

Определение

качества

сравнительные особенности

трансплантатов

гемопоэтических

стволовых клеток, полученных

из

различных источников

Оценка

качества трансплантата играет

ключевую

роль при проведении

ауто-

логичной и аллогеннои ТГСК. Повреждение ГСК может произойти на этапах за-

готовки, криоконсервирования, хранения, транспортировки или при непосред-

ственном введении реципиенту, в связи с чем все эти этапы строго регламенти-

рованы, что неукоснительно соблюдается.

Количество ГСК, необходимое для различных видов трансплантации ГСК,

значительно варьируется и зависит от источника их получения (костный мозг,

ПСКК,

пуповинная кровь).

По

сравнению с костным мозгом трансплантат из

ПСКК

содержит большее

количество СО34+-клеток (в 2 раза), СШ+-клеток (в 10 раз), моноцитов

(в

30 раз) и дендритных клеток. Однако в нем полностью

отсутствуют

мезен-

химные клетки (колониеобразующие единицы фибробластов). В трансплантате

из

КМ количество КОЕ-Ф составляет 1,0 х

/кг

массы

тела

реципиента.

Образцы ГСК, независимо от метода их получения, подвергаются исследо-

ванию на содержание ядросодержащих клеток, мононуклеаров и особенно

CD34+-клеток.

Косвенными

характеристиками, свидетельствующими о количеств гпшла

вых клеток в трансплантате, являются:

— количественная идентификация ГСК

(CD34+,

CD133+-клеток) с

испол1»:»а

ванием

специфических моноклональных антител и проточного цитофлуориметрв

— определение относительного и абсолютного содержания ядросодерж.пцш

мононуклеарных клеток в концентрате ГСК;

— оценка количества колониеобразующих единиц, колониеобразующих еди

ниц

гранулоцитопоэза/грануломоноцитопоэза, бурст-образующих единиц зрим

ропоэза,

колониеобразующих единиц зритропоэза, колониеобразующих едиЯ

ниц

эритро-грануло-моноцито-мегакарнопоэза на кг массы тела реципиенте

после культивирования ГСК в полужидких

средах,

что помогает предсказать

возможную скорость приживления ГСК и влияние хранения на их жизнесшД

собность.

Последний

метод является вспомогательным и

дает

представление о качеЯ

ве полученного трансплантата через 14 дней после его заготовки.

Данные последних исследований свидетельствуют, что определение уровя

активности альдегиддегидрогеназы с помощью моноклональных антител в клет

ках трансплантата может быть самым адекватным способом определения его

качества.

Для успешного проведения ТГСК в клеточной взвеси аутологичного костно-

го мозга (трансплантата) должно быть более

1,0-2,0*

/кг массы тела реципи-

ента ядросодержащих клеток.

При

аллогенной ТГСК костного мозга эти критерии выше: ядросодержащих

клеток

должно быть не менее

2,0x10

/кг

массы тела реципиента.

Критерием

адекватности дозы

ПСКК

для аутологичной трансплантации яв-

ляется количество мононуклеаров, превышающее

4,0-8,0

х ЗО

/кг, СВ34+-кле-

ток

— более 2,0 * 10

/кг, а для концентрата при алло-ТПСКК — количество мо-

нонуклеаров выше

6,0-8,0

* 10

/кг, СШ4+-клеток — более 5,0 * Ю

/кг.

Поскольку

объем пуповинной крови, получаемой при

родах,

не может в боль-

шинстве случаев обеспечить адекватное количество ГСК для взрослого челове-

ка,

трансплантация ГСК пуповинной крови применяется в основном у детей.

Для успешного приживления трансплантата допустимо содержание ядросодер-

жащих клеток более 3,7 * 10

/кг массы тела.

Как

отмечено, основными источниками ГСК при трансплантации

служат

КМ

ПСКК.

Каждый из этих вариантов имеет свои преимущества и недостатки при

выполнении

аутологичной и аллогенной ТГСК. Получение

ПСКК

у доноров для

аллогенной трансплантации до сих пор подвергается обсуждению в связи с не-

обходимостью назначения здоровому человеку медикаментозных препаратов

(Г-КСФ),

а в ряде стран применение

ПСКК

запрещено при проведении ал-

ло-ТГСК

от неродственного донора. Тем не менее, этот метод получения ГСК

настоящее время является доминирующим. По данным Европейской группы

по

трансплантации (ЕВМТ — European Group for Blood and Marrow Transplanta-

tion),

2003

г. выполнено

2380

алло-ТКМ и

4580

алло-ТПСКК. Этических

проблем, связанных с использованием Г-КСФ, не возникает при получении

аутологичных

ПСКК,

поэтому соотношение ауто-ТКМ и ауто-ТПСКК в

2003

г.,

по

данным ЕВМТ, составило соответственно 362 : 13 367.

16.5.

КРИОКОНСЕРВИРОВАНИЕ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Крппконсервирование

ГСК осуществляется методом, разработанным для

пи

костного мозга. Трансплантаты из

ПСКК

и КМ имеют отличия, обуслов-

Польшей концентрацией клеток, полученных после мобилизации

ПСКК

ИИ'мжинами,

увеличенным содержанием в них дифференцированных клеток и

ни

умтшц'м жира.

Трансплантаты костного мозга и пуповинной крови, как правило, подверга-

дополнительному воздействию перед криоконсервированием. Первым эта-

пом подготовки к этой процедуре является фракционирование

путем

центрифу-

Гиронания,

которое необходимо для уменьшения объема концентрата.

Ввиду

•кой

вязкости пуповинной крови с целью уменьшения потерь ГСК при цен-

фмфугировании добавляется гидроксиэтилкрахмал

(ГЭК).

качестве криопротектора используется раствор диметилсульфоксида

1ДМСО) с последующим программным или непрограммным замораживанием.

Механизм криозащитного действия криопротектора связан со способностью со-

гдинять молекулы воды, приводящие к замедлению их вовлечения в растущие

' | пи-галлы, что, в свою очередь, препятствует быстрому нарастанию осмолярно-

- in среды и снижает осмотическую нагрузку на клетки. При программном замо-

ряживании

скорость охлаждения составляет 1-3 °С в минуту до окончания этапа

кристаллизации.

Хранение замороженных ГСК может осуществляться до 6 месяцев в

низко-

ггмпературной холодильной установке при температуре от -85 "С. Длительное

•^мнение

ГСК в течение нескольких лет рекомендуется производить при темпе-

ратуре

от -120 до -196 °С в жидком азоте или его парах. Размораживание ГСК

проводится в течение 15 мин на водяной бане при температуре 41 °С. Затем кле-

точная взвесь ГСК должна быть максимально быстро введена реципиенту.

16.6.

ИНФУЗИЯ КОНЦЕНТРАТА ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Для успешного осуществления алло-ТГСК необходимо решение различных

трансфузиологических проблем. При осуществлении алло-ТГСК, как правило,

применяются нативные концентраты ГСК (костный мозг,

ПСКК),

полученные

день трансплантации. Введение ГСК, подвергшихся криоконсервации, осуще-

ствляется только при ауто-ТГСК, трансплантации ГСК пуповинной крови, ино-

гда при трансплантации от родственного и неродственного донора в

случае

не-

обходимости разделения по времени сроков трансплантации и заготовки ство-

ловых клеток.

Потенциальные осложнения при переливании аллогенных ГСК (особенно

случаях

трансплантации костного мозга)

могут

быть связаны с наличием несо-

вместимости пары донор—реципиент по антигенам эритроцитов системы АВО,

при

введении аутологичных ГСК с использованием криопротектора.

Наследование антигенов групп крови у человека не связано с HLA-генным

комплексом, и

даже

если донор и реципиент совместимы по HLA-системе, их

эритроциты

могут

иметь различный фенотип. Несовместимость донора и реци-

пиента по антигенам эритроцитов может быть «большой»: сыворотка крови ре-

ципиента

содержит антитела против антигенов эритроцитов донора — или «ма-

4Bb -9- I

n.iii.i

И i. тсшынкщии

1«мишишчш:ких

i:iii(ininibix

кг

лой»: сыворотка крови донора содержит антитела к антигенам эритроцитом pei

пиента. Большая и малая несовместимости

могут

наблюдаться одновременно

Наличие большой несовместимости по антигенам эритроцитов системы

влечет

потенциальный риск развития острых гемолитических реакций (ocohcii

но

при осуществлении алло-ТКМ) вследствие инфузии примеси несовместимы!

эритроцитов в трансплантате.

При

малой несовместимости по системе АВО немедленный гемолиз в момент

трансфузии костного мозга не является опасным для жизни осложнением. Болм

серьезным осложнением таких трансплантаций является отсроченный гемолиз,

развивающийся благодаря антителам, продуцируемым лимфоцитами, введении

ми

вместе с донорскими ГСК. Отсроченный гемолиз при малой или большой и

малой несовместимости по системе АВО часто возникает при алло-ТПСКК, осо-

бенно при трансплантации от неродственного донора, применении режимом

кондиционирования

с уменьшенной интенсивностью дозы и без использовании

метотрексата в качестве профилактики острой РТПХ.

По

данным литературы,

20-30

всех

алло-ТГСК составляют несовмести-

мые по антигенам эритроцитов. Частота встречаемости клинически значимого

гемолиза по разным источникам составляет 15-71 %.

При

переливании аутологичных концентратов ГСК, подвергнутых криокон-

сервированию, на первый план выступают осложнения, связанные с использова-

нием

криопротекторов. Максимальная токсическая доза ДМСО для человека не

определена, для обезьян доза составляет более 11 г/кг. Практической рекомен-

дацией является ограничение вводимого объема размороженной клеточной

взвеси до 10 мл/кг массы пациента, что обеспечит

дозу

ДМСО не более 1 г/кг.

Инфузии

концентратов аутологичных ГСК обычно хорошо переносятся па-

циентами.

Тяжелые реакции, включая развитие шока в

результате

выделения

гистамина после введения ДМСО, наблюдаются лишь в

случаях

недостаточной

премедикации антигистаминными препаратами.

Могут

наблюдаться такие ос-

ложнения,

как тошнота, рвота, диарея и гемоглобинурия.

Инфузия

ГСК проводится струйно через центральный венозный катетер

с применением системы для переливания крови либо при помощи шприца емко-

стью

50 мл. Длительность инфузии каждой дозы не должна превышать 15 ми-

нут, поэтому при высокой вязкости размороженной клеточной суспензии в нее

может быть добавлена размороженная аутологичная или донорская плазма в ко-

личестве

100-150

мл.

16.7.

ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА

ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ГЕМ0П03ТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Подготовка реципиента к трансплантации ГСК осуществляется с помощью

назначения

режима кондиционирования.

Режим кондиционирования — это проведение пациенту цитостатической и

лучевой терапии перед инфузией аутологичных или аллогенных ГСК, последо-

вательность и дозы которых находятся в соответствии с фармакокинетическими

данными о препаратах. Основными задачами режимов кондиционирования при

алло-ТГСК являются полная эрадикация кроветворения реципиента и достиже-

ние

максимальной иммуносупрессии, позволяющей достичь приживления до-

ОДГОЮВка пациент!

триш плантации

их ГСК. При

ауто

I ИЖ рожим кондиционирования

выполняет

только

,ю и:( них —

мислоаблативное

воздействие.

настоящее время, наряду со ставшими классическими миелоаблативными

имами подготовки пациентов перед алло-ТГСК, внедрены режимы конди-

нирования,

в состав которых

входят

препараты, оказывающие немиелоабла-

miiHot

но выраженное иммуноаблативное действие — режимы кондициониро-

II.шин

со сниженной интенсивностью дозы («немиелоаблативные»). Разработка

них программ подготовки перед алло-ТГСК связана с необходимостью расши-

ргпия

возможностей применения алло-ТГСК. Внедрение «немиелоаблативных»

режимов кондиционирования приобрело актуальность в силу

следующих

причин:

наличия

большого количества тяжелых осложнений, связанных с органо-

токсичностью при назначении цитостатических препаратов в миелоаблативных

|0зах;

- сложности применения миелоаблативных режимов кондиционирования у

пациентов старше 50 лет и низким индексом Карновского;

- относительно высокой частоты развития рецидивов основного заболева-

ния

после алло-ТГСК, несмотря на использование цитостатических препаратов

it максимальных

дозах

и, следовательно, невозможностью преодоления рези-

не

нтности злокачественного клона клеток путем наращивания доз;

- появления экспериментальных и клинических данных, свидетельствую-

щих о наличии иммунологической реакции «трансплантат против опухоли (лей-

мюа/лимфомы/ миеломы/солндной опухоли)».

Внедрение «немиелоаблативных» режимов кондиционирования стало воз-

можным в связи с появлением новых цитостатических препаратов — аналогов

иуриновых оснований (флударабин, кладрибин), оказывающих выраженное им-

муносупрессивное действие. Эти препараты создают условия для развития абсо-

лютной иммунологической толерантности в организме реципиента, что позво-

ляет использовать ГСК, полученные из различных источников (родственные,

неродственные доноры, пуповинная кровь) и с различной степенью совместимо-

сти по HLA-системе (полностью, частично совместимые, гаплоидентичные).

Все известные режимы кондиционирования в разной степени находятся

диапазоне от немиелоаблативного до миелоаблативного эффектов.

До сих пор не разработано идеального режима кондиционирования, в основе

которого лежала бы комбинация лучевой терапии и цитостатических препара-

тов, обладающих максимально высокими противоопухолевым и иммуносупрес-

сивным эффектами у реципиента, без каких-либо проявлений органотоксично-

сти. Наиболее часто встречающиеся токсические осложнения

существующих

ре-

жимов кондиционирования хорошо изучены, их тяжесть зависит от возраста

реципиента (менее выражены у детей и подростков), общего состояния (индекса

Карновского),

стадии заболевания в момент трансплантации (рецидив, ремиссия).

Выбор комбинации различных цитостатических препаратов и лучевой тера-

пии

перед ТГСК зависит от возраста реципиента, индекса Карновского, источни-

ка

трансплантируемых клеток (аллогенный, аутологичный), степени совмести-

мости по HLA-системе

между

донором и реципиентом, типа и стадии заболева-

ния

(злокачественные заболевания системы крови, солидные опухоли,

апластическая анемия, генетические заболевания или рецидив, ремиссия), а так-

же от собственного опыта работы центра трансплантации.

488

I лава

ltl.

ipaHciiii.ini.щич

гомошшичоских

итншюных

16.7.1.

Режимы кондиционирования при аппогеннои трансплантации

гемопоэтических стволовых клеток

Миелоаблативиые

режимы кондиционирования.

Наиболее pacri|>n<

rpj

ненные

миелоаблативные режимы кондиционирования

при

проведении

ло-ТГСК

больных

со

злокачественными заболеваниями системы кров»

и\п\

ставлены ниже (табл. 16.1).

Режимы

кондиционирования

со

сниженной

интенсивностью

до!

В настоящее время предложено большое количество «немиелоаблативных»

р(

жимов кондиционирования, которые используются

при

алло-ТГСК

от

родстве!

ного

неродственного донора

различной степенью совместимости

HLA-системе (совместимые, частично совместимые, гаплоидентичные).

Наиболее известными «немиелоаблативными» режимами кондиционирон.

ния

являются комбинации цитостатических препаратов, используемые

дующих

суммарных

дозах:

— флударабин

180

мг/м

бусульфан

мг/кг

+ АТГ 40

мг/кг;

— флударабин

90—150

мг/м

мелфалан

100

мг/м

± АТГ

30—60

мг/кг;

— флударабин

90—150

мг/м

+ мелфалан

140

мг/м

Campath-1H

100

мг/м*;

— флударабин

120—150

мг/м

+ цитозар

800

мг/м

+ идарубицин

12—15

мг/м

;

— флударабин

90—150

мг/м

тиотепа

300

мг/м

;

— флударабин

100

мг/м

циклофосфан

мг/кг

тиотепа

300

мг/м

;

— флударабин

150

мг/м

треосульфан

мг/м

Введение

АТГ в

режим кондиционирования наиболее часто используется

при

алло-ТГСК

от

неродственного донора.

Необходимо особо отметить режим кондиционирования, применяемый

при

АА, который состоит

из

назначения

течение

дней перед алло-ТГСК цикло-

фосфана

дозе

мг/кг

и АТГ в

дозе

20—30

мг/кг (суммарная доза циклофос-

фана

- 200

мг/кг,

АТГ -

80-120

мг/кг).

Таблица

16.1

Миелоаблативные

режимы кондиционирования

Тип

ТГСК

показания

Алло-ТГСК

при ОЛ, НХЛ,

ММ

Ауто-ТГСКприОЛ,

НХЛ,

ЛХ

Алло-ТГСК

при ОЛ, НХЛ,

ММ

Ауго-ТГСК при ОЛ,

НХЛ,

ЛХ

Алло-ТГСК

при ОЛ,

НХЛ

Ауто-ТГСК при

ОЛ

Препараты

ТОТ

Циклофосфан

±АТГ*

Бусульфан

Циклофосфан

±АТГ*

Бусульфан

Циклофосфан

Вепезид

±АТГ*

Дневная

доза

200-250

рад

мг/кг

20-30

мг/кг

20-30

мг/кг

30-60

мг/кг

20-30

мг/кг

Способ

введения

В/в

Per

В/в

Per

В/в

Дни

введения

-8,

-7, -6,

-5

-4,-3

-3,

-2,

-1

-7,

-6, -5,

-4

-3,-2

-3,

-2,

-1

-7,

-6, -5,

-4

-3,-2

-3

-3,

-2,

* При ауто-ТГСК

не

применяется.

Доза

АТГ в

режиме

кондиционирования

рассчитана для препа-

рата

фирм

«Fresenius»

или

«Pfizer».

16.7.2.

Режимы кондиционирования

при

аутопогичной трансплантации

гемопоэтических

стволовых

клеток

При

ауто-ТГСК

больных

гемобластозами применяются

как

вышеперечис-

qtiiHbie

классические миелоаблативные схемы высокодозной лучевой

химио-

гграпии,

так и

принципиально новые комбинации цитостатических препаратов,

чю

вависит

от

варианта заболевания.

Мри

острых лейкозах используются режимы кондиционирования, представ-

шчшые

табл.

16.1.

При

НХЛ

различной степени злокачественности, лимфоме Ходжкина

и мно-

жественной миеломе наиболее распространены режимы кондиционирования,

представленные

табл.

16.2.

Таблица 16.2

Режимы кондиционирования

при

аутологичной трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток

больных

неходжкинской лимфомой, лимфомой Ходжкина

множественной миеломой

Заболевание

НХЛ,

ЛХ

НХЛ,

ЛХ, ММ

мм

Препарат

CBV:

Циклофосфан

BCNU

Вепезид

BEAM:

BCNU

Вепезид

Цитозар

Мелфалан

Суммарная доза

4,5—7,2

г/м

450—600

мг/м

1,2—2,0г/м

300

мг/м

300

мг/м

400

мг/м

140мг/м

180—200мг/м

или

90—

ЮОмг/м

Дни

введения

-7,

-6, -5, -4

-7

-7,

-6, -5, -4

-7

-7,

-6, -5, -4

-7,

-6, -5, -4

-2

-3,-2

Режим кондиционирования

при

алло-ТГСК

ауто-ТГСК часто приводит

развитию осложнений

со

стороны различных внутренних органов (мукозиты,

кардиомиопатия,

гепатит, пульмонит, почечная недостаточность, токсическая

энцефалопатия

и др.) как в

ближайшие сроки после проведения высокодозной

химио/лучевой терапии,

так и в

отдаленном периоде.

Эти

осложнения

могут

стать основной проблемой, определяющей отдаленные результаты

качество

жизни

больного после выполнения любого вида ТГСК (особенно алло-ТГСК).

16.8.

ПОКАЗАНИЯ

ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ

КЛЕТОК

За

последние годы общее количество ТГСК

мире

не

увеличивается

нахо-

дится

на

уровне

15 000 для

алло-ТГСК

и 25

000-30

000 для

ауто-ТГСК

в год.

Эти показатели

не

связаны

уменьшением общей потребности

ТГСК,

явля-

ются отражением того,

что

высокоиндустриальные страны достигли порога

ин-

тенсивности

применении метода: количество ТГСК

в год

колеблется

преде-

лах

от 200 до 500 на 10 млн

населения.

других

странах внедрение ТГСК сопря-

жено

внутренними экономическими проблемами.

По

данным ЕВМТ, ежегодно

Европе

наполняется

около

7000

алло

(из

них

2300

от

неродственного донора)

около

13 000

ауто-ТГСК.

Необходимо отметить,

что

показания

ТГСК

до сих пор

являются предм)

том дискуссии,

что

связано

отсутствием

ряде

случаев

явных преимущепн

ло-ТГСК

особенно ауто-ТГСК

по

сравнению

со

стандартными методами

\Щ

статической терапии.

При

одном

и том же

варианте заболевания

показы^

одному

из

видов ТГСК имеют различия

взрослых

детей.

Основной

причиной, ограничивающей применение алло-ТГСК, является

но:

можность развития различных осложнений после трансплантации.

Для а)

то-ТГСК

фактором, снижающим широкое использование, остается высокая

роятность рецидива заболевания.

Центры,

специализирующиеся

области ТГСК, проводят лечение

как по

CQJ

ственным протоколам

применением новейших цитостатических препаратов

учетом

различных прогностических факторов

(в

первую очередь, молекулнр

но-биологических),

так и в

рамках многоцентровых исследований.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Ал-

ло-ТГСК

является эффективным методом терапии

больных

острым миело

бластным лейкозом; острым лимфобластным лейкозом; миелодиспластически-

ми

синдромами; хроническим миелолейкозом (хроническая стадия, прогресси-

рующая стадия, бластный

криз);

неходжкинской лимфомой; множественной

миеломой, хроническим лимфолейкозом; лимфомой Ходжкина; хроническим

идиопатическим миелофиброзом.

Важным направлением применения алло-ТГСК стали приобретенные

де-

прессии кроветворения различной этиологии, наследственные

врожденные

за-

болевания, сопровождающиеся наличием дефекта

одном

или

нескольких рост-

ках кроветворения. Таким образом, выполнение родственной алло-ТГСК пока-

зано

больных

апластической анемией тяжелой степени. Проведение

алло-ТГСК

от

родственного

или

неродственного донора является основным

ме-

тодом лечения

детей

врожденными синдромами костномозговой недостаточ-

ности (анемия

Фанкони,

врожденный дискератоз, анемия Дайемонда

—

Блэкфа-

на,

синдром Костманна, синдром Швахмана

—

Дайемонда, синдром Чедиака

—

Хигаси, синдром Вискотта

—

Олдрича, амегакариоцитарная тромбоцитопения,

врожденные формы иммунодефицитных заболеваний,

первую очередь первич-

ные комбинированные иммунодефицитные состояния

др.),

также

при

талас-

семии

серповидно-клеточной анемии.

Аутологичная

трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Ауто-ТГСК наиболее часто используется

при

следующих

вариантах злокачест-

венных заболеваний системы крови: неходжкинская лимфома, лимфома Ходжки-

на,

множественная миелома, острый миелобластный лейкоз, острый лимфобласт-

ный

лейкоз.

настоящее время этот метод лечения может обсуждаться также

для

больных

хроническим лимфолейкозом

хроническим миелолейкозом.

Несмотря

на то что

ауто-ТГСК является более доступным

менее опасным

методом терапии, применение этого вида ТГСК ограничено

при

ряде заболева-

ний

системы крови.

Так,

выполнение ауто-ТГСК

при ХМЛ и ХЛЛ

возможно,

од-

нако

связи

низкой вероятностью достижения состояния полной клинико-ге-

матологической ремиссии

на

фоне лечения

до

последнего времени проводилось

редко. Проведение ауто-ТГСК

при ХМЛ и ХЛЛ

требовало использования

раз-

личных методов

«очистки»

трансплантата

от

примеси злокачественных клеток

мь 111

vivo (интенснвнм химиопрапия, иммунотерапия), так ив vivo (цитосм

Гики,

моноклинальные

игГИТвЛ!, длительное

культивирование).

последние

годы

прогресс

этой

области см мш ( эффективным

применением аналогов

пу-

риновых

оснований

(флударабин, кладрибин) при ХЛЛ и

ингибиторов тирозин-

кииаэы

(гливек)

при ХМЛ.

Повышение вероятности достижения ремиссий

(ге-

м.м'илогических, цитогенетических, молекуля])но-биологических)

при ХЛЛ и

ХМЛ

на

фоне современной терапии создает условия

для

использования ауто-ТГСК

у данной категории больных.

При

ХМФ проведение ауто-ТГСК затруднено

ввиду

сложности получения

ау-

ПП1ОГИЧН0Г0 трансплантата адекватного качества

на

фоне развития фиброзных

изменений

костного мозга.

Основные показания

проведению ТГСК

по

опыту клиник США представле-

ны

на рис. 16.3.

В настоящее время высказываются предположения

возможности проведе-

ния

при

аутоиммунных заболеваниях ТГСК

как

метода лечения, сопровождаю-

щегося выраженной иммуносупрессией. Однако появление новых лекарствен-

ных препаратов,

первую очередь моноклональных антител,

также недоказан-

ная

эффективность

выраженное токсическое действие

не

позволяют ТГСК

1ЫЙТИ

из

разряда экспериментальных методов лечения данных состояний.

Необходимо отметить,

что не

существует

экстренных показаний

выполне-

нию

того

или

иного вида ТГСК, которая

всегда

требует

подготовки, особенно

психологической,

реципиента

и его

родственников.

При

выборе программ лечения пациентов

со

злокачественными заболева-

ниями

постоянно возникает дилемма

между

использованием методов терапии,

приводящих

полному излечению больного,

но в то же

время более опасных,

особенно

на

ранних этапах применения (условно

этой группе можно отнести

ТГСК),

терапии менее интенсивной

безопасной,

но

менее эффективной

•

алло-ТГСК

(я

6700)

ауто-ТГСК

(я

=11 000)

Неходжинские

миеломы

ОМЛ

Рак

молочной

Множественная

железы

миелома

Другие

ХМЛ

ОЛЛ

опухоли

МДС/другие

лейкемии

Болезнь

Незлокачественные

Ходжкина заболевания

ХЛЛ

Рак

яичников

Рис.

16.3.

Основные показания

проведению трансплантации гемопоэтических

стволовых

клеток

клиниках США

2000

г.

плане долгосрочного прогноза.

При графическом

изображении

результате!

чения

этих групп больных кривые выживаемости имеют

«перекрещивающий

характер.

При

наличии проблемы «перекрещивающихся» криш.гх

выживав

сти окончательный выбор метода лечения остается

за

больным

и его родсЯ

никами.

16.9.

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КРОВЕТВОРНОЙ СИСТЕМЫ

16.9.1.

Острые лейкозы

Показания

проведению алло-ТГСК

при

наличии совместимого донора

ми

гут быть определены

на

одном

из

этапов терапии

больных

любым вариантой

острого лейкоза. Основанием

для

применения этого метода лечения являем

анализ прогностических факторов,

которым относятся возраст больного,

мор

фологический вариант заболевания, стадия (ремиссия, рецидив), количепт

лейкоцитов

момент постановки диагноза, характер цитогенетических измене

ний,

ответ

на

предшествующие курсы химиотерапии, наличие молекулярно-био

логических признаков «минимальной остаточной болезни*.

Острый

миелабластный

лейкоз

ОМЛ является одним

из

наиболее прогностически неблагоприятных злока-

чественных заболеваний системы крови

взрослых

детей,

соответствии

с классификацией

ВОЗ

(Whole

Health Organization

— WHO) ОМЛ

разделен!.!

на

четыре основные категории:

ОМЛ с

повторяющимися генетическими транслокациями;

ОМЛ с

мультилинейной дисплазией;

ОМЛ и

МДС, связанные

предшествующей терапией;

4) ОМЛ,

не

охарактеризованные иным способом.

последним относятся варианты, соответствующие ФАБ-классификации,

дополненные острым базофильным лейкозом

острым панмиелозом

миело-

фиброзом.

При

многовариантном анализе показано,

что

поводами

для

раннего

обсужде-

ния

вопроса

проведении ТГСК

при ОМЛ

служат

возраст больного

(до 50 лет),

отсроченная скорость ответа

наличие

МОЕ

после курсов индукционной

хи-

миотерапии, рецидив заболевания, характер цитогенетических

молекуляр-

но-биологических изменений.

При

этом благоприятными цитогенетическими

изменениями

(низкий риск)

при

ОМЛ являются транслокации

t(8;21)

t(15;17),

inv

16,

имеющими промежуточный прогноз

—

нормальный кариотип,

+8,

Ilq23,

а неблагоприятными (высокий риск)

—

нарушения хромосом: -5/del(5q),

-7/del(7q), +8, транслокации t(4;ll),

t(9;ll)

t(ll;19), делеции

llq 23 и 20q-, a

также тандемное удвоение гена FLT3.

молекулярно-биологическим изменени-

ям,

имеющим отрицательное значение

при

определении прогноза

ОМЛ,

отно-

сится идентификация патологических генов

MLL,

MLL/AF4, MLL/AF9,

MLL/ELL, MLL/ENL,

также повышенная экспрессия Р-гликопротеина, BCL2

WT1

генов.