Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

развитием соврмпиньга молекулярио-биологических

методов

станет

воз

ожным изучение маркеров,

позволяющих предсказать течение

ОМЛ,

на

осно-

IIIIIMI

анализа экспрессии различных генов (micro array technology).

связи с тем, что

ФАБ-классификация

течение многих

лет

являлась доми-

нирующей

диагностике острых лейкозов, основные выводы

при

оценке

эффек-

гипмости

химиотерапии

ТГСК

больных

с ОМЛ

сделаны

на ее

основе.

Как

Ирпиило,

М0-М2

М4-М7 варианты

ОМЛ

требуют

проведения консолидации

ремиссии с

помощью высокодозной химиотерапии,

в том

числе выполнением

го

ТГСК/алло-ТТСК,

на

одном

из

этапов программного лечения. Исключение

составляет острый промиелоцитарный лейкоз (МЗ), когда комбинация диффг

рпщировочной (ретиноиды)

цитостатическои терапии приводит

излечении»

Вибо

длительной ремиссии

большинства больных.

Тип

предполагаемой трансплантации зависит

от

наличия донора

ГСК, ВО|-

раста

больного, стадии заболевания, стратегии работы центра трансплантации

IT»

участия

кооперативных исследованиях

по

выбору оптимальных программ

Ирапии ОМЛ.

При

этом возможно применение ауто-ТГСК, алло-ТГСК

от

родственного

неродственного донора

ГСК с

различной степенью совместимости

по

HLA-сиг

теме (совместимого, частично совместимого, гаплоидентичного)

использова-

нием

миелоаблативного режима кондиционирования

или

режимов

уменьшен

мой интенсивностью дозы.

Оценка

эффективности различных типов ТГСК

при ОМЛ

выполнена CIBMTK

основании информации

тысячах трансплантаций, ежегодно поступающей

из

центров, зарегистрированных

этой организации (около

1000

центров).

Аутологичная

трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Но

результатам

CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после ауто-ТГСК

у больных

с ОМЛ в

первой

ПР

равна

55 %, во

второй

ПР — 35 %, при

выполпг

нии

трансплантации

рецидиве

— 18 % (рис. 16.4)

Необходимо отметить,

что в

настоящее время мнение

об

эффективности

ауто-ТГСК

при ОМЛ

неоднозначно, поскольку

ее

результаты

часто сопоставимы

со стандартными протоколами химиотерапии

или

превышают

их

незначитель-

100

ад

0,0001

Ремиссия

не

получена

(и » 29)

12 3 4 5 6

Количество

лет

после трансплантации

Рис.

16А.

Общая выживаемость после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволо-

вых клеток

больных старше

20 лет с

острым миелобластным лейкозом

зависимости

от стадии заболевания

(1994—1999)

но.

Применение современных программ химиотерапии

при ОМЛ позволяет Л

тичь

5-летней

безрецидивной выживаемости

25-50

% взрослых, у 60 Ж)

детей, однако риск развития рецидива

при

этом составляет

25—80

Высокая вероятность развития рецидива также является основным

фак1

ром,

лимитирующим широкое применение ауто-ТГСК

при ОМЛ. Это свящ

с невозможностью полной эрадикации злокачественного клона клеток H:I

Х<К

ного мозга

при

проведений химиотерапии

неминуемым присутствием

•

клеток

аутологичном трансплантате.

Аргументом

пользу проведения

аут

ТГСК

при ОМЛ у

взрослых является наличие возможности

для

пациента

HOCJ

трансплантации полностью отказаться

от

длительной поддерживающей тераш

достаточно быстро реабилитироваться вплоть

до

полного восстановления тру\

доспособности.

Применение

ауто-ТГСК

при ОМЛ у

детей

не

является общепринятым

и ocjl

ществляется

при

невозможности использования алло-ТГСК

центрах, изучаю-

щих различные аспекты этого метода лечения (внедрение новых режимов

KOHJ

диционирования,

влияние

«очистки»

аутологичного трансплантата

от

примет

злокачественных клеток).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. По

данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость

без

учета

возраста после родст-

венной

алло-ТГСК

при

ОМЛ

первой ПР составила

60 %, во

второй

ПР и

После

дующих

ремиссиях

— 40 %.

После неродственной алло-ТГСК

эти

показатели

были равны

43 и 32 %

соответственно

(рис.

16.5),

Принцип

комбинированного воздействия цитостатических препаратов

и им-

мунокомпетентных клеток

на

лейкозный клон наиболее полно представлен

при

применении

алло-ТГСК

режимами кондиционирования

уменьшенной интен-

сивностью дозы. Данный вариант алло-ТГСК может быть использован

пациен-

тов старших возрастных групп

(до 65 лет),

«тяжело

предлеченных», имеющих

резистентное течение заболевания.

100

а,

а>

ОД

0,0001

HLA-совместимый сиблинг,

ПР1

(л

= 3,298)

HLA-совместимый сиблинг,

ПР2

(л

• 837)

Неродственная ТГСК,

ПР2

(«-567)

•••••/••••

Неродственная ТГСК,

ПР1

(п

= 424)

3 4 5

Количество

лет

после трансплантации

Рис. 16.S. Общая выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических

стволовых

клеток

больных

острым миелобластным лейкозом

зависимости

от

источника гемопоэти-

ческих

стволовых

клеток

стадии заболевания

(1994-1999)

При

imi

гановке

днагноим они

не

возникает

необходимости рассматривать

•

дение ТГСК.

Прогресс

и герапии

мои»

заболевания, снизанный

внедре-

•

клиническую практику препаратов

из

группы ретиноевой кислоты

(nil

п.иг,

u'tinoid acid

ATRA) и мышьяка

(arsenic

trioxide

Trisenox), позво-

нзлечить

70-80

больных.

Тем не

менее,

у 20 %

пациентов

с ОПЛ воз-

им

[Н'цидивы заболевания,

что

существенно изменяет прогноз. Достижение

ни

ИР при ОПЛ

возможно

использованием

тех же

препаратов, однако

>м

случае

применение алло-ТГСК может быть обосновано. Пятилетняя

без-

|нцидпиная

выживаемость больных

с ОПЛ

после алло-ТГСК

во

второй

ПР со-

чил

57 %.

Ауто-ТГСК

при

ОПЛ

не

имеет преимуществ

по

сравнению

со

стан-

ipinoii химиотерапией.

Острый

лимфоблзстный

лейкоз

75-85

взрослых

с ОЛЛ

возможно получение полной ремиссии

при ис-

нпш,:ювании

современных протоколов химиотерапии, однако 3-5-летняя безре-

цидивная

выживаемость

при

этом составляет

30-45

В отличие

от

взрослых,

детей химиотерапия является чрезвычайно

эффек-

Гивным

и,

несомненно, основным методом лечения

ОЛЛ,

поскольку 5-летияя

' "^рецидивная выживаемость

у них

составляет

80-90

Несмотря

на

отсутствие

удовлетворяющих

результатов

применения химио-

терапии

взрослых

выдающиеся

результаты

детей, продолжаются многочис-

ленные дискуссии относительно необходимости

сроков выполнения

Т1Ш/ТПСКК

(аутологичной, аллогенной)

при ОЛЛ у

данной категории боль-

ных.

Аргументами

пользу более осторожного

подхода

являются следующие

обстоятельства: высокая частота рецидивирования

ОЛЛ

после высокодозной

хи-

мио/лучевой терапии

ТГСК,

отсутствие

явных преимуществ

при

оценке

отда-

ленных

результатов

по

сравнению

со

стандартной химиотерапией

(в

первую

очередь, после ауто-ТГСК)

высокая вероятность развития тяжелых,

в том чис-

ле несовместимых

жизнью, осложнений (особенно после алло-ТГСК).

В настоящее время степень интенсивности предполагаемой цитостатической

терапии

при

постановке диагноза

ОЛЛ

выбирается

на

основании риска (стан-

дартный, высокий) заболевания.

Для

определения показаний

проведению

од-

ного

из

видов ТГСК

при ОЛЛ

учитываются факторы, влияющие

на

прогноз

определяющие возможность назначения больному сверхвысокодозной лучевой

цитостатической терапии,

именно: возраст, индекс Карновского, количество

лейкоцитов

момент постановки диагноза более

100,0 х Ю

/л,

цитогенетиче-

ские

изменения

—

t(9;22), t(4;ll), число курсов химиотерапии, необходимых

для достижения первой ПР, иммунологический вариант

ОЛЛ,

наличие призна-

ков

МОБ

при

молекулярно-биологическом исследовании после курсов индукци-

онной

химиотерапии.

Большинство современных протоколов цитостатической терапии

ОЛЛ у

взрос-

лых включает выполнение одного

из

видов ТГСК

первой

ПР в

качестве этапа

программного лечения

при

высоком риске

ОЛЛ.

Для детей показаниями

проведению алло-ТГСК

первой

ПР

являются

на-

личие признаков высокого риска заболевания

момент постановки диагноза,

которым относится возраст

(до 6

мес), гиперлейкоцитоз

на

момент постанов-

ки

диагноза (более

25-50,0

/л), Т~иммуналогический вариант (Т-ОЛЛ),

филадельфийская хромосома

- Ph

идентификация

патологического

MLL, гипоплоидия, отсроченное достижение ремиссии

на

фоне

индукциоН!

курса химиотерапии (более

дней).

Больные

ОЛЛ,

как

взрослые,

так и

дети, находящиеся

состоянии

ктороЙ

последующих

ПР,

являются абсолютными кандидатами

для

родственней

неродственной алло-ТГСК.

Аутологичная

трансплантация гемопоэтических стволовых клетц

Применение

ауто-ТГСК

взрослых

при ОЛЛ

возможно

первой

ПР и

посл(

дующих

ремиссиях,

что

связано

отсутствием удовлетворительных

результат!

при

назначении стандартной химиотерапии

необходимостью поиска мош.П

направлений лечения.

Применение

ауто-ТГСК

при ОЛЛ у

детей может рассматриваться только

случае

наличия комбинации неблагоприятных прогностических факторок

отсутствии какой-либо возможности проведения одного

из

видов алло-ТГС1

(родственной, неродственной).

Эффективность ауто-ТГСК

при ОЛЛ у

взрослых зависит

от

стадии заболит

ния.

По

результатам

CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после ауто-ТГСК

больных

с ОЛЛ в

первой

ПР

равна

43 %, во

второй

ПР — 37 %, при

выполнен!и

трансплантации

рецидиве

— 15 % (рис.

16.6).

По

данным ЕВМТ,

при

проведении ауто-ТГСК

при ОЛЛ

5-летняя общая

безрецидивная выживаемость составили

первой

ПР 42 и 36 % у

взрослых,

54 и

% у

детей,

во

второй

ПР — 24 и 21 % у

взрослых,

41 и 37 % у

детей соответп-

венно.

После ауто-ТГСК 3-летняя безрецидивная выживаемость

больных

наибо-

лее прогностически неблагоприятным РЫ-положительным вариантом

ОЛЯ

варьировалась

от

единичных наблюдений

до 25 %.

Однако отдаленные резуль-

таты ауто-ТГСК

при

-положительном

ОЛЛ

могут

быть значительно

лучше

при

ее

выполнении

первой

ПР,

длительность которой превышает

месяцев,

а также

пациентов

количеством лейкоцитов

момент постановки диагноза

менее

20,0 * 10

/л и

хорошим ответом

на

первичную терапию глюкокортикои-

дами (собственные наблюдения).

100

0,0001

Ремиссия

не

получена

(л

61)

3 4 5

Количество

лет

после трансплантации

Рис.

16.6.

Общая выживаемость после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволо-

вых клеток

пациентов

острым лимфобластным лейкозом

зависимости

от

стадии заболева-

ния

(1994-1999)

Риск

возникновения рецидии

пе

ауто

I тек мри

олл

коррелирует

ре-

|уц|.1лглми количественного

определения

методом

1ЩР

признаков МОБ, свиде-

тим.етиунмцих

об отсутствии молекулярно

биологической ремиссии после

ин-

поимой

химиотерапии,

во

время получения

ГСК,

непосредственно перед

трат

плантацией

или

после

ее

проведения. Большая вероятность развития

ран-

1м

ч)

рецидива наблюдается

при

количестве резидуальных бластов выше

по-

курса индукции

выше 10'

на фоне проведения химиотерапии.

Эти

данные

инниются

более значимыми,

чем

иммунофенотипический вариант

ОЛЛ,

возраст

Пациента,

показатель прогноза

число лейкоцитов

момент постановки диаг-

цоза.

Таким

образом, ауто-ТГСК

при ОЛЛ у

взрослых

детей может быть эффек-

Гивным

методом консолидации ремиссии,

а при

отсутствии родственного

или

неродственного донора

ГСК

рассматриваться

как

альтернативный метод тера-

пии.

Решение

пользу

ее

проведения зависит

от

факторов риска

стадии забо-

пгнания,

эффективности предшествующей химиотерапии,

также стратегии

ра-

боты

центра трансплантации.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При

оценке

эффективности алло-ТГСК

взрослых

детей

с ОЛЛ

имеется очевидная

инисимость

результатов

от

стадии заболевания, возраста, продолжительности

первой

ПР и

ремиссии

до

алло-ТГСК, иммунологического варианта

ОЛЛ,

нали-

•imi прогностически неблагоприятных цитогенетических изменений

признаков

МОБ

после курсов индукционной терапии.

Прогностическое значение вышеуказанных параметров является общим

практически

для

всех

вариантов острых лейкозов

при

выполнении ТГСК. Из-за

отсутствия единого мнения

результатов, полученных

из

рандомизированных

источников,

продолжаются исследования, направленные

на

сравнение различ-

ных видов алло-ТГСК

больных

с ОЛЛ.

По

данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после родственной

ал-

ло-ТГСК

при ОЛЛ в

первой

ПР

составила

52 %, во

второй

ПР и

последующих

ремиссиях

— 42 %. Те же

показатели после неродственной алло-ТГСК были

рав-

ны

44 и 33 %

соответственно. Зависимость

результатов

алло-ТГСК

больных

ОЛЛ

от

возраста, стадии

источника

ГСК

(родственный, неродственный донор)

представлена

на рис. 16.7 и 16.8.

Необходимо отметить,

что

алло-ТГСК является абсолютно показанной

при

наиболее прогностически неблагоприятном варианте Рп'-положительного

ОЛЛ

как

взрослых,

так и у

детей. Эффективность алло-ТГСК

при

-положитель-

ном

ОЛЛ во

многом зависит

от

стадии заболевания

на

момент выполнения.

Так,

5-летняя общая выживаемость

детей

взрослых составила

38 %

после выпол-

нения

родственной

неродственной алло-ТГСК

первой

ПР и 0 % в

последую-

щих ремиссиях. Общая выживаемость

при

данном варианте

ОЛЛ

после

ал-

ло-ТГСК

ауто-ТГСК

пациентов моложе

30 лет

была равна

62 %, а у

пациен-

тов старше

30 лет — 11 %.

В отличие

от

ОМЛ, алло-ТГСК

«немиелоаблативными» режимами конди-

ционирования

при ОЛЛ

используется реже,

что

связано

низкой вероятностью

достижения эффекта, обусловленного реакций «трансплантат против лейкоза»

(у

10-15 %

больных).

Тем не

менее

не

исключено,

что в

последующем показа-

ния

выполнению данного вида алло-ТГСК

при ОЛЛ

будут

расширены.

100

те

е\

HLA-совместимый сибс, ПР 2* (л • 962)

HLA-совместимый сибс, ПР 1 (л

561)

Неродственная ТГСК, ПР 2 (л - 805)

Неродственная ТГСК, ПР 1 (п

280)

0,0001

0 12 3 4 5 6

Количество лет после трансплантации

Рис. 16.7. Общая выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволоных

клеток у больных младше 20 лет с острым лимфобластным лейкозом в зависимости от источ

ника

гемопоэтических

стволовых

клеток и стадии заболевания

(1994-1999)

Таким

образом, в настоящее время ни один из вариантов терапии ОЛЛ

у взрослых не может считаться удовлетворительным. При оценке отдаленных ре-

зультатов

выясняется, что применение химиотерапии, аутологичной или аллоген-

ной

ТГСК не

дает

радикальных преимуществ. Тем не менее полное излечение от

основного заболевания в большей мере связывается с проведением алло-ТГСК.

У большинства

детей

и подростков с ОЛЛ применение алло-ТГСК не рас-

сматривается в первой ПР

ввиду

высокой эффективности современных про-

грамм химиотерапии, за исключением пациентов с упомянутыми отрицательны-

ми

прогностическими факторами. Однако возникновение рецидива изменяет

100

HLA-совместимый сибс, ПР 1 (и = 909)

Неродственная, ПР 1 (л = 223)

р =

0,0001

Неродственная, ПР 2

(п « 215) '""$

HLA-совместимый сибс, ПР 2

(я - 388)

0 12 3 4 5 6

Количество лет после трансплантации

Рис. 16.8, Общая выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических

стволовых

клеток у больных с острым лимфобластным лейкозом старше 20 лет в зависимости от источ-

ника

гемопоэтических

стволовых

клеток и стадии заболевания

(1994-1999)

нршшп

течении

ОЛЛ v

деи-ii

подростков.

этом

случае

показания к

выполне-

нию

одного

из видов алло

TICK

во

второй

последующих ремиссиях

детей

подростков становятся несомненными.

16.9.2.

Миелодиспластические синдромы

Применение

стандартной химиотерапии

при МДС у

взрослых

детей,

как

Правило,

не

бывает успешным,

что

делает

алло-ТГСК одним

из

самых эффектив-

ных методов лечения данного заболевания.

Хорошо известно,

что

общая выживаемость

при

МДС

взрослых зависит

от

вшраста,

прогноза согласно IPSS (International

Prognosis

Score System), индекса

К.фновского,

морфологического варианта

по ВОЗ или

ФАБ-классификации

цмтогенетических изменений

момент постановки диагноза.

Эти параметры оказывают влияние

на

сроки постановки вопроса

необхо-

димости выполнения алло-ТГСК

от

родственного

или

неродственного донора.

I.с'рецидивная продолжительность жизни больных после алло-ТГСК,

зависи-

мости

от

IPSS, колеблется

от 23 до 63 %.

Несмотря

на то, что в

настоящее время определяющей классификацией

МДС

Иляется

классификация, предложенная кооперативной группой

ВОЗ,

основные

результаты

по

эффективности алло-ТГСК

при МДС

представлены ранее выпол-

ненными

исследованиями

учетом

ФАБ-классификации.

В зависимости

от

ФАБ-классификации, 3-летняя общая выживаемость после

ллло-ТГСК

при

рефрактерной анемии

кольцевыми

си-

деробластами была равна

53 %, при

рефрактерной анемии

избытком бластов

(трансформации)

хроническом миеломоноцитарном лейкозе

— 36 %.

Основными источниками, свидетельствующими

об

эффективности одного

из

иидов ТГСК, являются публикации

двух

регистров, аккумулирующих информа-

цию

ТГСК, выполненных

различных центрах мира. Так,

по

данным CIBMTR,

3-летняя общая выживаемость после родственной алло-ТГСК

больных

с МДС

возрасте

от 2 до 64 лет

составила

42 %,

безрецидивная выживаемость

— 40 %,

смертность, непосредственно связанная

алло-ТГСК,

— 37 %. При

выполне-

нии

неродственной алло-ТГСК 3-летняя общая выживаемость

при МДС

была

равна

23 %.

По

данным ЕВМТ, 3-летняя общая выживаемость

при

МДС после родственной

алло-ТГСК составила

36 %, а

после алло-ТГСК

от

неродственного донора

— 25 %.

Возможно,

что эти

результаты

могут

показаться неубедительными, посколь-

ку выживаемость пациентов редко превышает

50 %. Тем не

менее, оценивая

их,

необходимо учитывать,

что

только

25 %

больных

с МДС

находятся

возрасте

до

60 лет на

момент постановки диагноза,

что

существенно повышает смерт-

ность, связанную

осложнениями раннего периода после алло-ТГСК.

Полученные данные

свидетельствуют

об

эффективности родственной

неродственной алло-ТГСК

больных

МДС. Поэтому применение алло-ТГСК

при

МДС является

не

только оправданным,

но и

должно обсуждаться

момента

постановки диагноза,

что

связано

отсутствием альтернативных алло-ТГСК эф-

фективных методов лечения данного заболевания.

До сих пор

пациенты

МДС,

не

получившие алло-ТГСК, имеют плохой прогноз

при

долгосрочной оценке

об-

щей

безрецидивной выживаемости.

DUU V

Внедрение режимов кондиционироилмин с уменьшенной шпгнсинн

дозы у больных с МДС представляется наиболее обоснованным. Это обуслови

но

тем, что терапия МДС может быть наиболее эффективна при сочетании «я1

миелоаблативного» цитостатического эффекта с иммунологической реакция

«трансплантат против лейкоза». Это обстоятельство также позволяет увеличив

возрастной диапазон применения алло-ТГСК за счет уменьшения токсичносЛ

связанной

с трансплантацией и наличием сопутствующих заболеваний.

особым вниманием рассматривается эффективность алло-ТГСК у больших

с ОМЛ, возникших из МДС. За последнее время не получено убедительных дам*

ных, свидетельствующих о необходимости проведения в этом

случае

индукци-

онного

курса химиотерапии с целью уменьшения опухолевой массы и достиже-

ния

ремиссии заболевания перед проведением алло-ТГСК. Назначение цитоста

тических препаратов не оправдано, в основном из-за отсутствия вероятности

достижения полной ремиссии, а также возможного развития токсических ос-

ложнений,

осложняющих проведение алло-ТГСК. Тем не менее известно, что

выполнение

алло-ТГСК при рецидиве ОМЛ имеет существенно худший прогноз

по

сравнению с трансплантацией в ремиссии заболевания, что в полной мере от-

носится

к осуществлению алло-ТГСК при МДС, трансформировавшемся в ОМЛ.

Классификация

МДС для взрослых (ФАБ, ВОЗ) не может быть однозначно

использована у детей и подростков. В детской возрастной группе редко наблю-

даются такие варианты МДС, как рефрактерная анемия и рефрактерная анемия

с кольцевыми сидеробластами. В то же время намного чаще встречаются моно-

сомия

7-й хромосомы (7q-CHHflpoM) и ювенильный хронический миеломоноци-

тарный лейкоз (в прошлом — ювенильная форма хронического миелолейкоза).

МДС

у детей в 10 % случаев имеет генетическую предрасположенность, напри-

мер развивается у больных с синдромом Дауна, анемией

Фанкони,

нейрофибро-

матозом, тяжелой формой врожденной нейтропении, либо является следствием

предшествующей цитостатической терапии по поводу

другого

злокачественного

новообразования.

По сравнению со взрослыми, МДС у детей чаще отражает со-

стояние

предлеикемическои стадии острого лейкоза и поэтому лучше реагирует

на

применение химиотерапии с восстановлением в последующем нормального

кроветворения.

При оценке результатов лечения у детей с МДС, достигших ре-

миссии,

применение алло-ТГСК позволило увеличить

5-летнюю

общую выжи-

ваемость до 80 %.

Общая выживаемость при МДС у детей, как и у взрослых, зависит от IPSS,

морфологического варианта МДС по классификации ВОЗ (ФАБ) и цитогенети-

ческих изменений. Все эти показатели, так же как тип трансплантации (родст-

венный,

неродственный донор), оказывают влияние на результаты после ал-

ло-ТГСК.

Например, 3-летняя безрецидивная выживаемость вне зависимости от

варианта МДС после родственной и неродственной алло-ТГСК у детей составила

56 и 59 % соответственно, но 4-летняя безрецидивная выживаемость после

неродственной алло-ТГСК при РА составила 35 %, при РАИБ — 35 %, при

РАИБ-Т

- 18 %.

Применение

ауто-ТГСК при МДС теоретически возможно, однако до настоя-

щего времени не получило широкого распространения ввиду невозможности

подавляющем большинстве случаев получения трансплантата ГСК адекватного

качества.

Несмотря

определенные

успехи,

связанные с алло-ТГСК при

МДС, веро-

Ч'го

будущем

использование алло-ТГСК

данной категории больных

бу-

iMt'Tb более дифференцированный подход. Надежду

на это

дает

появление

чих

новых лекарственных препаратов, находящихся

стадии клинических

ис-

Ш.гганий,

как

талидомид, СС5013-ревимид, ингибиторы белка фарнезил-транс-

феразы, ингибиторы метилтрансферазы ДНК, ингибиторы фермента, вызываю-

щею деацетилирование гистона, гливек

и др.

Таким

образом,

настоящее время факторами, определяющими применение

1ЛЛ0-ТГСК

взрослых

МДС, являются возраст

общее состояние пациента,

т.пение

IPSS,

наличие/отсутствие донора ГСК. Постановка

же

диагноза

МДС

V детей

уже

является показанием

поиску аллогенного донора

ГСК в

кратчай-

шие сроки.

16.9.3.

Миелопролиферативные

заболевания

Хронический

миелолейкоз

До последнего времени постановка диагноза

ХМЛ

являлась абсолютным

по-

казанием

проведению алло-ТГСК. Таким образом, роль алло-ТГСК

при ХМЛ

у детей

взрослых оценена достаточно широко. Внедрение этого метода терапии

увеличило

5-летнюю

общую выживаемость

больных

с ХМЛ

после родственной

ллло-ТГСК

до 67 %,

5-летнюю

безрецидивную выживаемость

— до 55 %. Эти же

показатели после неродственной алло-ТГСК составили

52 и 40 %

соответственно.

На

отдаленные

результаты

после алло-ТГСК

больных

с ХМЛ

влияют

воз-

раст пациента, стадия заболевания,

также сроки проведения алло-ТГСК

с мо-

мента постановки диагноза

(до или

после

года).

По

данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость больных

с ХМЛ в хро-

нической

стадии,

зависимости

от

сроков выполнения алло-ТГСК

источника

ГСК

(родственный, неродственный донор),

при

родственной алло-ТГСК, выпол-

ненной

течение

года

момента постановки диагноза, составила

69 %, а

после

лет — 57 %. Те же

показатели

при

алло-ТГСК

от

неродственного донора

рав-

нялись

54 % и 46 %

соответственно

(рис.

16.9).

5-летняя безрецидивная выживаемость

зависимости

от

стадии заболевания

при

выполнении родственной алло-ТГСК составляет:

хронической стадии

—

60-80

%; в

стадии акселерации

40-50

%; в

бластном кризе

- 10-20 %. При

неродственной алло-ТГСК получены следующие результаты: 5-летняя безреци-

дивная выживаемость

хронической стадии была равна

43 %, в

стадии акселе-

рации

— 18 %, а в

бластном кризе

— 7 %.

Вышеизложенные факты являются подтверждением возможности полного

излечения больных

с ХМЛ с

помощью проведения алло-ТГСК.

Несмотря

на

расхождения

результатах

при

проведении алло-ТГСК

от род-

ственного

неродственного донора

хронической стадии

ХМЛ, эти

различия

не

достигают статистически значимого уровня.

Их

характер

не

может повлиять

на

окончательное решение

целесообразности применения одного

из

видов

ал-

ло-ТГСК

при

данном заболевании.

Более существенным фактором, ограничивающим применение алло-ТГСК,

явилось внедрение альтернативных методов терапии

ХМЛ. В

настоящее время

ХМЛ

из

категории заболеваний

абсолютными показаниями

алло-ТГСК пере-

100

g 60

о.

HLA-совместимый

сибс,

< 1 г. (п =

2876)

HLA-совместимый

сибс, Й

1 Г. (л - 1391)

Неродственная ТГСК,

к 1 г. (я - 936)

Неродственная ТГСК,

< 1 г. (л

613)

р т

0,0001

0 12 3 4 5 6

Количество лет после трансплантации

Рис. 16.9, Общая выживаемость после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволо »

клеток у больных с хронической стадией хронического миелолейкоза в зависимости от

ИСТОФ

ника

гемопоэтических

стволовых

клеток и длительности заболевания

(1994-1999)

шел в более сложную

группу

состояний для принятия решения по ее выполнг

нию.

Это связано с хорошими результатами консервативной терапии ХМЛ с ни

мощью ингибиторов тирозинкиназы — гливека, дазатиниба. Предварительные

результаты

лечения ХМЛ с помощью гливека

свидетельствуют

о высокой верп

ятности достижения и гематологической (у 95 % больных), и цитогенетической,

молекулярно-биологической (у 60 % больных) ремиссий. С

другой

стороны,

несмотря на

убедительные

данные об эффективности этих препаратов, оконча-

тельные выводы в отношении долгосрочного прогноза при лечении ХМЛ гливе-

ком

преждевременны из-за недостаточного срока наблюдения за пациентами.

Таким образом, при ХМЛ показана высокая эффективность

двух

альтерна-

тивных методов терапии — с помощью ингибиторов тирозинкиназы (гливека и

др.) и алло-ТГСК от родственного и неродственного донора. В момент постанов-

ки

диагноза ХМЛ выбор в пользу алло-ТГСК неоднозначен. Основным препят-

ствием является вероятность развития различных осложнений после алло-ТГСК

как

в ранние сроки после трансплантации, так и в отдаленный период. С целью

уменьшения риска их развития особое внимание

уделяется

применению при

ХМЛ алло-ТГСК с «немиелоаблативными» режимами кондиционирования.

Попытки

внедрения ауто-ТГСК как

метода

терапии ХМЛ до сих пор не полу-

чили широкого распространения. Это связано со сложностью в достижении при-

емлемой эрадикации злокачественного клона клеток из костного мозга с помо-

щью ранее известных протоколов терапии (гидроксимочевина, 1СЕ-протокол,

интерферон).

Полная ремиссия, в том числе молекулярно-биологическая,

у больных с ХМЛ может быть получена на фоне терапии гливеком. Это создает

условия для выделения аутологичных ГСК из нормального клона клеток, что,

в свою очередь, повысит интерес к применению ауто-ТГСК у данной категории

пациентов.

Таким образом, алло-ТГСК у взрослых с ХМЛ до настоящего времени оста-

ется одним из основных методов лечения. Определение суммы прогностических

параметров (Sokol, European индекс) позволяет принять решение о сроках про-