Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Л,

и и

мирную

очередь прнюдит к

замещению

ГСК

реципиента

на

клетки

1>л. Назначение

режима кондиционирования и

профилактика острой РТПХ

|ы:1ыннет состояние

выраженной

депрессии иммунной системы. Недоказанным

lit

шется только факт коррекции стромального микроокружения реципиента

. помощью

ГСК

донора (трансплантабельность стромальных клеток донора).

Мри

этом бессобытийная выживаемость после родственной алло-ТГСК

у 88 %

ильных

с АА

составляет

12 лет.

особенностям алло-ТГСК

больных

с АА

относятся: необходимость

при-

Кгнения

немиелоаблативного,

но

иммуноаблативного режима кондиционирова-

нии

(циклофосфан

200

мг/кг,

АЛГ

80-120

мг/кг)

высокая вероятность

пер-

•ш'пюго отторжения трансплантата

в 11-20 %

наблюдений. Развитие первично-

|п

отторжения коррелирует

количеством гемотрансфузий

реципиента

до

•ииго-ТГСК

степенью совместимости донора

реципиента

по

HLA-системе.

целью профилактики этого осложнения

пациентов

с АА до

алло-ТГСК

ис-

Цользуются

только облученные компоненты крови

(25 Гр), при

этом введение

фитромассы

тромбомассы необходимо выполнять

применением лейкоци-

тарных фильтров. Проведение алло-ТГСК

от

неродственного донора

больных

АА

применяется

осторожностью. Общая выживаемость

при

выполнении

ал-

«о-ТГСК

от

неродственного донора колеблется

от 30 до 56 %.

Комбинированное

применение

АЛГ и ЦСА без

алло-ТГСК позволяет

дос-

тичь

5-летней

выживаемости

у 70 %

больных

с АА.

16.10.

ОСЛОЖНЕНИЯ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Все осложнения после ТГСК можно разделить

на две

группы: осложнения

раннего

позднего периода.

16.10.1.

Осложнения раннего периода

раннем периоде после ТГСК

(до 100

дней) возникают осложнения, связан-

ные

назначением режима кондиционирования (токсические)

периодом

при-

живления трансплантата

на

фоне иммуносупрессивной терапии.

наиболее

зна-

чимым

из них

относятся: мукозиты различной степени тяжести, панцитопения,

геморрагический цистит, веноокклюзионная болезнь печени, синдром слабости

капилляров,

острый гемолиз, токсическая энцефалопатия, острая реакция

«трансплантат против хозяина», первичное отторжение

различные инфекци-

онные

осложнения

на

фоне вторичного иммунодефицита.

Панцитопения

Период аплазии костного мозга

периферической панцитопении после

ТГСК

имеет продолжительность

10-25

дней

зависит

от

вида ТГСК (аутологич-

ная,

аллогенная

от

родственного

неродственного донора), режима кондицио-

нирования

(миелоаблативный, немиелоаблативный), варианта

стадии заболе-

вания

момент трансплантации, степени совместимости

по

HLA-системе

(сов-

3ак.

4534

514

<•• I II,ma 16 Трансплантации гямопоэтичоских ствс

местимый, частично совместимый, гаплоидентичный донор), качестиенп

количественных характеристик трансплантата.

Приживление

ГСК оценивается по восстановлению гранулоцитлрмого,

боцитарного и эритроидного ростков кроветворения и считается состоявший

при

появлении в периферической крови количества гранулоцитов 6oJH

0,5 к 10

/л в течение 3 дней подряд, тромбоцитов более 20 х 10

/л и эритр)

тов более 90 г/л при условии отсутствия переливания компонентов крови.

Период

аплазии костного мозга и периферической панцитопении осложняя

ся

инфекциями, связанными с гранулоцитопенией. После восстановления кр

творения

определяющим фактором в развитии различных инфекций явля

выраженность лимфопении, продолжительность которой зависит от вида II

(аллогенная,

аутологичная),

метода

профилактики и терапии острой и хроничг

ской

РТПХ, источника ГСК (родственный, неродственный донор), совместимо

сти пары донор—реципиент по HLA-системе.

целью ускорения восстановления гранулоцитов более 0,5 х 10

/л в кропи

после ТГСК возможно назначение КСФ-Г в средней

дозе

5 мкг/кг массы тел|

ежедневно.

Тромбоцитопения

приводит к развитию геморрагического синдрома, кор-

рекция

которого осуществляется с помощью современных методов гемокомш

нентной

терапии. Показаниями к трансфузии тромбоцитов при ауто-ТГСК и ал

ло-ТГСК

являются:

— тромбоцитопения менее 10 х 10

/л при отсутствии инфекционных ослож-

нений

и проявлений геморрагического диатеза;

— тромбоцитопения 10-20 * 10

/л при наличии признаков нарушения коа-

гуляции, инфекции с повышением температуры

тела

более 38 "С, локальных по-

вреждений кожи, тяжелого мукозита, увеличенного содержания бластных кле-

ток

в костном мозге, необходимости выполнения биопсии;

— тромбоцитопения менее 50 * 10

/л при необходимости хирургического

вмешательства.

В настоящее время желательно, чтобы концентрат тромбоцитов для перелива-

ния

был получен

путем

автоматического афереза, однако возможно использова-

ние

тромбоцитов, заготовленных от различных доноров. Одна терапевтическая

доза при этом должна содержать 3—6 * 10

тромбоцитов. В целях профилакти-

ки

аллосенсибилизации показано переливание тромбоконцентратов, максималь-

но

лишенных примеси лейкоцитов (менее 1 * 10

в дозе), что может быть до-

стигнуто при использовании современных сепараторов (Spectra

«Gambro»

LRS,

Trima),

фильтрованием концентратов через специальные лейкоцитарные филь-

тры

(«Pall»,

«Terumo»,

«Baxter»),

облучением ультрафиолетом или

у-лучами

дозе

не менее 25 Гр.

Необходимо отметить, что дополнительным компонентом в развитии гемор-

рагического синдрома у больных после ТГСК является нарушение белково-син-

тетической функции печени и, вследствие этого, синтеза основных факторов

свертывания, а также повреждение целостности эндотелиальных клеток

сосудов

после высокодозной цитостатической терапии.

При

проведении ТГСК необходим ежедневный контроль показателей

коагу-

ляции

(протромбин, фибриноген, время свертывания крови). Регулярно выпол-

няется

коагулография. При появлении признаков,

свидетельствующих

о нали-

чии

ДВС-синдрома, гипокоагуляции, нарушении белково-синтетической функ-

ОЖНвНИЯ ПООП 1|1лмпт.чп.чцпи

печени,

необходимо переливание

свежезамороженной

плазмы

адекватных

кчтиах.

Снижение

уровня гемоглобина менее

80 г/л

требует

переливания эритроци-

ГирпоЙ

массы.

При

этом реципиент, особенно после алло-ТГСК,

получает

эрит-

рицитариую массу

по

индивидуальному подбору

учетом

фенотипа эритроцитов

максимально обедненную лейкоцитами.

Для профилактики развития посттрансфузионной РТПХ перед трансфузией

Ice компоненты крови должны быть обязательно предварительно облучены

лучами

дозе

не

менее

25 Гр.

Эффективность терапии компонентами крови

является адекватной

до

развития признаков аллосенсибилизации, появление

ко-

торых необходимо постоянно контролировать.

Токсические

осложнения

Токсические

осложнения развиваются

на

протяжении всего периода после

лю-

бого

вида ТГСК,

что

вызывает необходимость постоянного контроля состояния

па-

Циента.

Токсические осложнения подразделяются

на

осложнения, возникающие

раннем посттрансплантационном периоде,

осложнения отдаленного периода.

раннем периоде после ТГСК возможно развитие осложнений токсического

х<)рактера разной степени тяжести (I-TV), оцениваемых

по

шкале токсичности

ВОЗ.

К ним

относятся поражения: желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,

мукозиты); дыхательной системы (интерстициальный пневмонит, бронхиолит,

прежде всего обусловленные использованием

качестве режима кондициониро-

иапия

тотального облучения тела); сердечно-сосудистой системы (гипертензия.

гипотензия,

нарушения ритма сердца, эндокардит); печени; почек

мочеполовой

системы (острая почечная недостаточность, геморрагический цистит

на

фоне

вве-

дения

высоких

доз

циклофосфана

бусульфана, гемолитико-уремический

син-

дром);

кожи

волос (алопеция); нервной системы (токсическая энцефалопа-

тия),

— а

также нарушения

одно-электролитного баланса

свертывающей систе-

мы крови. Степень выраженности этих проявлений зависит

от

возраста, стадии

заболевания,

интенсивности предшествующей трансплантации цитостатической

терапии

влияет

на

общую

выживаемость больных после ТГСК.

отдаленном периоде часто наблюдается поражение глаз

виде кератоконъ-

юнктивитов,

которые

в том

числе

сопутствуют

развитию хронической РТПХ.

Возникновение

катаракты является осложнением высокодозной

лучевой

тера-

пии

диагностируется

у 20 %

больных, имевших

режиме кондиционирования

фракционированное

ТОТ.

наиболее важным осложнениям отдаленного перио-

да, особенно

детей

подростков, относятся нарушения функции эндокринных

органов.

От степени выраженности токсических осложнений зависят качество жизни

социальная адаптация больных после ТГСК.

Инфекционные

осложнения

При

ТГСК имеет место развитие тяжелого иммунодефицитного состояния,

продолжительность

степень выраженности которого зависят

от

вида ТГСК

(аутологичная, аллогенная), режима кондиционирования, совместимости

по

HLA-системе

между

донором и реципиентом и протокола профилактики

ocljj

РТПХ.

Вероятность возникновения инфекционных осложнений увеличивается м|

продолжительном периоде гранулоцитопении на ранних этапах после TICK

лимфопении

в позднем периоде, а также при тяжелой степени клинических Щ

явлений

острой или хронической РТПХ.

Восстановление иммунитета происходит медленнее после алло-ТГСК (oi

бенно неродственной) по сравнению с ауто-ТГСК. Степень иммуносупрем m

усиливается при включении в режим кондиционирования ТОТ, флудараЬим

при

проведении алло-ТГСК с несовместимостью по HLA-антигенам (ocofie

гаплоидентичной) и Т-клеточным «истощением» трансплантата.

Продолжительное состояние иммунодефицита у больных после ТГСК

увели

чивает вероятность развития инфекционных осложнений бактериальной, виру|

ной,

протозойной и грибковой этиологии, которые возникают на любом этаи<

после ТГСК (сепсис, пневмония, инфекции урогенитальной системы, ЖКТ, Ц1К

др.).

Течение инфекционных осложнений имеет свои особенности в зависимой!

от периода после ТГСК: до появления признаков приживления трансплантат, i,

раннем периоде (до 100 дней) и в позднем периоде (после 100 дней) поел!

ТГСК.

Эпизоды фебрильной лихорадки характерны для периода до начала лри;шл

ков

«приживления» аллогенных (аутологичных) ГСК и, как правило, развии.1

ются после режима кондиционирования на фоне агранулоцитоза. Это может

быть ранним проявлением инфекционных осложнений. Фебрильное повыше!пи-

температуры

тела

в сроки, приближающиеся к 10-му дню после трансплантации,

иногда

свидетельствуют

о развитии иммунологической реакции (особенно при

алло-ТГСК),

известной как синдром «приживления» трансплантата

(engrajbrient

syndrome).

Дифференциальная диагностика проводится на основании динамики

изменения

показателей периферической крови и регулярного тестирования

всех

биологических жидкостей реципиента (кровь, моча,

стул,

слюна) на наличие

признаков

инфекции.

Риск

возникновения инфекции в раннем периоде после ТГСК увеличен при

развитии мукозитов вследствие имеющейся колонизации бактериями ЖКТ,

а также при наличии локальной грибковой или вирусной инфекции, возмож-

ной

реактивации у больного латентной инфекции, постановки центрального

катетера. Однократное повышение температуры

тела

более 38,3 "С, неодно-

кратное повышение в течение 24 часов или температура 38,0 °С в течение од-

ного часа являются показанием для эмпирического назначения антибактери-

альной терапии.

Как

правило, для профилактики инфекционных осложнений перед началом

режима кондиционирования и до момента восстановления гранулоцитов более

0,5 х 10

/л в периферической крови больные

получают

деконтаминацию кишеч-

ника

per os неаб сорбируемыми антибиотиками (гентамицин в дозе

40—80

мг/сут

либо фторхинолоны: ципрофлоксацин в дозе 10 мг/кг в сутки, метронидазол

дозе

20—30

мг/кг в сутки), а с момента приживления трансплантата — проти-

вовирусные препараты (ацикловир в дозе 250 мг/м

). Для профилактики прото-

зойной

инфекции, вызванной

Pneumocystis

carinii,

используют бисептол в дозе

5 мг/кг в сутки (по триметоприму) 3 раза в неделю.

Мосле

приживления ГСК, нкмотря на

количественное восстановление

гра

цитов

лейкоцитов,

продолжает существовать комбинированная

количест-

мпш.ш

функциональная

недостаточность Т- и

В-лимфоцитов.

позднем периоде

после

TICK (после

100

дней) возникновение инфекцион-

ных осложнений определяется скоростью восстановления клеточного

гумо-

[м'н.ного звеньев иммунитета,

что

также зависит

от

вида ТГСК, режима конди-

шнширования,

типа

стадии заболевания, источника

ГСК,

методов

профилак-

Гики

острой РТПХ, наличия признаков острой

хронической РТПХ,

также

кммгльности проведения иммуносупрессивной терапии.

Септические осложнения после алло-ТГСК развиваются

у 16-31 %

больных.

1>.1ктериальные инфекции связаны

грамположительной (коагулазонегативные

мфилококки, коринобактерии, а-гемолитический стрептококк)

грамотрица-

Гельной микрофлорой. Спектр бактериальных инфекций наиболее

часто

пред-

гавлен кишечной палочкой, метициллинрезистентным золотистым стафило-

Кокком,

пневмококком, энтерококками, синегнойной палочкой, клебсиеллой,

н'ленящим

стрептококком, микобактериями, легионеллой, микоплазмой

и др.

Для профилактики

лечения бактериальных инфекций используются соче-

Иния

антибиотиков широкого спектра действия, наибольшее значение

из

кото-

рых имеют:

— р-лактамные антибиотики: цефалоспорины (особенно

III и IV

поколения),

лминопенициллины

(ампициллин, аугментин

и т. д.),

карбапенемы (меропенем,

имипенем

—

тиенам)

монобактамы (азтреонам);

— пенициллины

III

поколения (пиперациллин);

— сульфаниламидные препараты: триметоприм-сульфаметоксазол (бисеп-

тол)

целью профилактики

лечения пневмонии, вызванной

Pneumosistis

carinii;

— аминогликозиды: гентамицин, амикацин (амикин), тобрамицин;

— фторхинолоны: ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин, пефлоксацин

(применяются

целью деконтаминации кишечника

течение длительного

пе-

риода после ТГСК);

— гликопептиды: ванкомицин (ванколед)

тейкопланин (таргоцид), приме-

нение

которого особенно оправдано

при

инфицировании эпидермальным

ста-

филококком;

— линезолид (грамположительная микрофлора, включая метициллинрези-

стентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки, макролидоре-

зистентные стрептококки, ванкомицинрезистентные энтерококки);

— макролиды: эритромицин, кларитромицин;

— клиндамицин (далацин

С).

Несмотря

на

значительный прогресс

диагностике грибковых инфекций,

они

остаются одной

из

основных причин смерти больных после ТГСК.

До на-

стоящего времени

не

решена

задача

выбора оптимального способа профилакти-

ки

осложнений грибковой этиологии,

ввиду

выраженной токсичности ранее

ис-

пользуемых

препаратов.

Возбудителями

грибковой инфекции являются различные виды

рода

Candida

аспергилл. Вероятность возникновения аспергиллеза

больных после

ал-

ло-ТГСК

настоящее время

достигает

20 %, а

количество

летальных

осложне-

ний,

связанных

этой инфекцией, равно

90 %.

Для лечения

глубоких

микозов

(кандидата,

аспергиллеза

т.

д.) ИСП0Л1

амфотерицин В (фунгизон, амфоцил, абельцет, липосомальна>1 фирма - ЛШ

бизом),

а также итраконазол, флюконазол, флюцитозин.

В настоящее время получены и используются в клинической практике про-

цвогрибковые средства, во многом превышающие эффективность

амфощнщ»

ца В (каспофунгин, вориконазол). Внедрение этих препаратов приводит к мини

сальному количеству токсических осложнений, что позволяет надеяться на noi

ложность эффективной профилактики и лечения осложнений грибк<

им ч\

природы у больных после ТГСК.

Важным способом профилактики развития грибковых осложнений, ocof.cn

о аспергиллеза, является назначение после ТГСК стерилизованной пищи и по-

мещение в специальные палаты, оснащенные установками для фильтрации ноя

духа

(НЕРА-фильтры).

Развитие вирусных осложнений в первую очередь ассоциировано с группой

вирусов герпеса (HHV-6, HSV, VZV), в которую

входит

и цитомегаловирус

(cytomegalovirus

— CMV). Пациенты, бывшие серопозитивными по CMV-инфек-

ции

до трансплантации, имеют

60-70

% риск реактивации вируса на фоне глу-

бокого иммунодефицита

после

любого

вит ТГСК с развитием энтероколита, гв*|

патита, ретинита, миелита, тяжелой CMV-пневмонии. Реактивация CMV-инфек-

0П

может сопровождаться миелосупрессией вплоть до полного отторжения

трансплантата. Частота развития CMV-инфекции связана с особенностями вос-

становления иммунитета после различных видов ТГСК (аутологичная, аллоген-

ая

родственная и неродственная с различной степенью совместимости по

ЛЬА-системе). Риск возникновения CMV-инфекции увеличивается при ал-

до-ТГСК от неродственного или гаплоидентично совместимого донора, при

трансплантации серопозитивному реципиенту ГСК от серонегативного донора

ди серонегативному реципиенту ГСК от серопозитивного донора, а также при

применении

Т-клеточного «истощения» трансплантата.

До появления эффективных противовирусных препаратов (ганцикловир,

фоскарнет),

иммуноглобулинов, являющихся специфическими CMV-нейтрали-

зующими антителами (цитотект), смертность от CMV-инфекции при ТГСК со-

сгавляла до 20 %.

Существенной мерой профилактики CMV-инфекции остается скрининг до-

норов

КМ/ПСКК

и доноров компонентов крови на наличие носительства

CMV-инфекции и использование лейкоцитарных фильтров при переливании

эритроцитарной и тромбоцитной массы.

Вирусная инфекция после ТГСК может быть следствием присоединения рес-

пиратор

но-синтициального вируса, риновируса, вируса параинфлюэнцы. Особое

клиническое значение имеют осложнения, связанные с аденовирусами (пораже-

ние

ЖКТ, геморрагический цистит).

целью профилактики возникновения вирусных осложнений необходимо

назначение ацикловира в профилактической дозе в течение длительного перио-

да после ТГСК (6-12 мес.).

Острая

реакция

«трансплантат

против

хозяина»

При

алло-ТГСК наиболее грозным осложнением и

одной

из

основных

при-

чин

смерти остается острая РТПХ. В патогенезе этого осложнения

лежат

отсут-

ствие полной совместимости клеток донора и реципиента по HLA-системе и ре-

акция

зрелых донорских Т-лимфоцитов на клетки реципиента.

Индукции

острой

i'liix

гтрои! кадт

связи

нысвобожденисм

пост ниначе

Нин режимов

кондицнониромния клетками

реципиента

про

воспалительных

ци

гокинов:

ИЛ-1,

ИЛ (., ИЛ 8,

ФИО.

что

сопровождается экспрессией HLA-антиге-

Нои

I и

И класса,

молекул адгезии на клетках

реципиента

донора. Эти цитокипы

гвкже индуцируют активацию трансплантированных Т-лимфоцитов

NK-клеток

(естественные киллеры),

что

влечет

за

собой повреждение тканей реципиента

иыж'ление цитокинов, активирующих Thl-лимфоциты (ИЛ-2, у-ИФ).

Частота

степень выраженности острой РТПХ зависят

от

возраста реципи-

|нта (реже встречается

детей), источника ГСК (КМ, ПСКК, пуповинная кровь),

шиместимости

между

донором

реципиентом

по

HLA-системе, полу, группе

Крови,

от

режима кондиционирования, качества проведенной профилактики

помощью различных иммунодепрессантов, варианта гемобластоза

способов

/ц'контаминации

кишечника.

По

интенсивности выраженности клинических проявлений острая РТПХ

подразделяется

на I, II, III и IV

степени

оценивается

соответствии

крите-

риями

Н.

Glucksberg

IBMTR Index (табл.

16.3,

16.4).

Таблица

16.3

Классификация

стадий острой

реакции

«трансплантат против хозяина»

(Glucksberg

H. [et аЦ, 1974)

+++

++++

Признаки

поражения

Кожа

Макуло-папулезная

% поверхности тела

Макуло-папулезная

25-50

поверхности тела

Генерализованная

эритродермия

Десквамация

эпителия, образова-

ние

булл

Печень

Билирубин

2-3 мг/дл

Билирубин

3-6 мг/дл

Билирубин

Б-15 мг/дл

Билирубин

мг/дл

Желудочно-кишечный

тракт

Диарея

500,0—1000,0 мл/сут

Диарея

1000,0—1500,0 мл/сут

Диарея

1500,0 мл/сут

Диарея

1500,0 мл/сут

Таблица

16.4

Клинические

степени острой

реакции

«трансплантат против хозяина»

(Glucksberg

H. [et

а!.],

1974)

Степень

ill

Кожа

От

до

От

до +++

От

++ до +++

От ++ до ++++

Стадия поражения

Печень

От ++ до +++

От ++ до ++++

Желудочно-кишечный

тракт

+•

От ++ до +++

От ++ до ++++

Клиническими

проявлениями острой РТПХ являются:

— поражение кожи

виде сыпи,

а в

более тяжелых

случаях

—

разрушение

эпидермиса

образование

булл;

— нарушение функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота,

диа-

рея,

боли

животе);

I ГИПМ1 lUi lUHFK

II4I|MI,I|^

I>I

I t:|VM Л H J^M УГМЧ

KYIA

Ш 'I

' ' '

— поражение печени, сопровождающееся

желтухой.

Обобщенные данные о вероятности развития острой РТПХ можно предст!

вить следующим образом: после родственной алло-ТГСК —

30-50

%, после не

родственной алло-ТГСК —

60-80

%, после алло-ТГСК пуповинной кроим

10 %, и после гаплоидентичной алло-ТПСКК — 30-10 %.

Таким

образом, вероятность развития острой РТПХ после алло-ТГСК колеб

лется от 10 до 80 % (по данным ЕВМТ — 64,3 %), что связано с включением

исследование различных по своим характеристикам групп пациентов.

Степень выраженности острой РТПХ влияет на выживаемость больных па

еле алло-ТГСК. 3-летняя безрецидивная выживаемость пациентов составляет

при

острой РТПХ I и И стадии - 61 и 57 %, а при III и IV стадии - 34 и 7 % со

ответственно.

Основу профилактики острой РТПХ составляют циклоспорин А или такро-

лимус и их сочетания с другими иммунодепрессантами (метотрексат, глюкокор

тикоиды, антилимфоцитарный глобулин, микофенолат-мофетил), а также метод

«истощения» Т-лимфоцитов из трансплантата.

Не

вызывает сомнения, что многие механизмы патогенеза острой РТПХ в

настоящее время не известны. При его изучении анализируются влияние I и II

классов HLA-системы человека, роль минорных антигенов, различных цитоки-

нов

и возможные молекулярно-биологические особенности реципиента и доно-

ра. В стадии изучения также значение полиформизма таких генов цитокинов до-

нора и реципиента, как II-10

4064

, П-б~

174

, INF-gamma intron I

allele

3, Il-la 889

intron

6VNTR,

III Ra VNTR, ТРФ-&, ФНО.

Здесь уместно отметить, что развитие острой РТПХ, и особенно хрониче-

ской,

уменьшает риск возникновения рецидива злокачественного заболевания

системы крови после алло-ТГСК. Клинические проявления острой РТПХ, свиде-

тельствующие об иммунологическом конфликте, являются фактом протекаю-

щей параллельно реакции «трансплантат против лейкоза/лимфомы/миеломы»

(graft

versus

leukemia/lymphoma/myeloma — GVL). Эта реакция, вероятно, зави-

сит от дозы введенных вместе с трансплантатом лимфоцитов. При этом острая

РТПХ

служит

своего рода маркером существования противорецидивного

эффек-

та донорских клеток после алло-ТГСК.

Отсюда

следует,

что развитие острой РТПХ I и II степени после алло-ТГСК

даже

желательно, тем более что она либо не

требует

специального лечения, либо

находится под медикаментозным контролем. Появление же острой РТПХ III и

IV степени крайне опасно, так как терапия этого состояния часто бывает безус-

пешной

(при острой РТПХ III и IV степени смертность достигает

70-90

%).

Стандартным режимом профилактики острой РТПХ является назначение

циклоспорина

А в дозе 3-5 мг/кг в день -1 или день +1 после алло-ТГСК и да-

лее в зависимости от содержания препарата в плазме крови. Наиболее часто

циклоспорин

А комбинируется с метотрексатом, введение которого осуществля-

ется в день +1 в дозе 15 мг/м

, день +3, день +6, день +11 (у ряда больных)

дозе 10 мг/м

с добавлением со дня +7 преднизолона (или без такового) в дозе

0,5-1 мг/кг. При появлении признаков приживления трансплантата и

отсутст-

вии

осложнений со стороны ЖКТ переходят на прием циклоспорина A per os,

при

этом первоначальная доза препарата должна быть увеличена в 1,5-2 раза

(под контролем его содержания в плазме крови). Длительность иммуносупрес-

сивной

терапии после алло-ТГСК вне зависимости от источника ГСК (костный

.'НИИ

ГИМШтипш

ии<

UDUIIWNI

мозг или периферически!

половые клетки, полученные от

родственного

или

неродственного

донор!) составляй L50 L80

дней.

При

отсутствии клинических

проявлений

острой I'll IX иммуносупрессивную

терапию можно отменить рань-

ше

путем

постепенного уменьшения дозы.

Лечение острой РТПХ проводится большими дозами глюкокортикоидов,

ан-

шлимфоцитарным иммуноглобулином, применением моноклональных антител,

специфичных

для

Т-лимфоцитов, рецепторов

ИЛ-2

(даклизумаб),

ФНО (ин-

флнжеимаб), возможно использование фотосенсибилизаторов (псорален)

и экс-

тракорпорального облучения крови ультрафиолетовыми лучами.

Реакция

отторжения

гемопозтических

стволовых

клеток

донора

Реакция

отторжения донорских

ГСК

сопровождается признаками аплазии

костного мозга

периферической панцитопенией, которая возникает

у 1-3 %

больных после алло-ТГСК. Вероятность реакции отторжения значительно

воз-

растает

(до 30 %) у

пациентов

апластической анемией, аллоиммунизирован-

ных множественными гемотрансфузиями

до

выполнения алло-ТГСК;

реципи-

ентов

от

частично совместимого донора;

при

ТГСК

предварительным Т-кле-

точным «истощением» трансплантата.

Отторжение ГСК может быть первичным (отсутствие восстановления донор-

ского кроветворения

течение

дней после алло-ТГСК)

вторичным (сниже-

ние

содержания гранулоцитов менее

0,5 х 10

/л в

периферической крови после

документированного приживления). Основным показателем приживления

до-

норского кроветворения является наличие

100 %

донорских клеток

костном

мозге реципиента

(100 %

«химеризм»),

что

устанавливается

помощью молеку-

лярно-биологических, цитогенетических

(при

различии пары донор—реципиент

по

полу)

иммуногематологических

(при

различии пары донор—реципиент

по

группе крови) методов.

Профилактикой

развития отторжения ГСК донора

служат

введение адекватного

количества CD34+-клеток/кг массы

тела

реципиента, включение

режим конди-

ционирования

дополнительной иммуносупрессивной терапии

(антилимфоцита]

ный

глобулин, моноклональные антитела), назначение иммунодепрессантов

тече-

ние

длительного периода после алло-ТГСК, профилактика развития острой РТПХ

инфекционных осложнений,

первую очередь вирусной этиологии (CMV).

Только

единичных

случаях

при

развитии первичного отторжения транс-

плантата после миелоаблативных режимов кондиционирования возможно

вос-

становление кроветворения реципиента

(1-2

%).

связи

этим определяющи-

ми

методами лечения данного осложнения являются трансплантация предвари-

тельно заготовленных аутологичных

ГСК

либо повторная алло-ТГСК.

Повторная

алло-ТГСК может проводиться

и при

развитии вторичного отторже-

ния,

связанного

рецидивом заболевания.

Веноокклюзионная болезнь печени

Одним

из

тяжелых осложнений после ТГСК является веноокклюзионная

бо-

лезнь печени (ВОБП), которая возникает

при

ауто-ТГСК

у 3,1 %

больных,

при

алло-ТГСК

- у

4,5-6,5

пациентов. Синдром обусловлен повреждением эндо-

телиальных клеток печени

синусоидов высокими дозами цитостатических пре-

•

и. руаиыимш.щии ШМОПОЗТИЧвСКИХ

паратов

окклюзией венул, развитием флебосклериза,

синусоидальным фи<

зом,

некрозом гепатоцитов.

В развитии ВОБП принимает

участие

ряд

цитокинов. Так, ФНО-а,

буду

вышенным

при

возникновении этого осложнения, увеличивает прокоагулянтщ

••>.

фибринолитическую активность

содержание

ИАП-1.

другой

стороны,

•

чение режима кондиционирования приводит

активации купферовских

юн

которые высвобождают цитокины, индуцирующие развитие гипофибриноли:и.

Прогностическим маркером развития ВОБП может быть фактор роста

эндш

телия сосудов. Показано,

что его

содержание

сыворотке крови пациент!

с ВОБП

как до

начала режима кондиционирования,

так и при

развитии заболе

вания

значительно увеличено

по

сравнению

контрольной группой

(р <

0,001)

В патогенезе ВОБП принимает

участие

эндотоксемия, являющаяся следстви

ем проникновения бактериальной инфекции через поврежденную слизистую

оболочку ЖКТ,

также снижение содержания глютатиона

клетках печени

ми

еле назначения режима кондиционирования, которое способствует развитию

некроза гепатоцитов.

Клинически

ВОБП характеризуется нарастанием содержания билирубина,

быстрым увеличением размеров печени

массы

тела

реципиента, асцитом,

бо

лями

эпигастральной области

правой половине живота. ВОБП подразделяет

ся

на

легкую, среднюю

тяжелую

степени.

При

тяжелом течении ВОБП разки

ваются печеночная недостаточность (гепаторенальный синдром), резистентная

переливанию тромбомассы тромбоцитопения

печеночная энцефалопатия.

Первые признаки ВОБП появляются, начиная

10-14-го

дня

после ТГСК.

Степень выраженности ВОБП зависит

от

режима кондиционирования, количе-

ства курсов предшествующей химиотерапии, облучения брюшной полости

и на-

личия

анамнезе гепатита

В или С.

Рекомендации

по

профилактике ВОБП противоречивы

и в

настоящее время

не

определены. Полученные ранее данные

об

эффективности назначения

дли-

тельной инфузии малых

доз

гепарина

последующем

не

были подтверждены.

В лечении ВОБП тяжелой степени применяли введение рекомбинантных

ак-

тиваторов тканевого плазминогена

постановку транеягулярного внутрипеченоч-

ного портосистемного шунта.

качестве крайней меры рассматривали трансплан-

тацию печени. Однако

ни

один

из

этих методов

не

может быть рекомендован

широкому применению. Обнадеживающие

результаты

были получены недавно

при

использовании дефибротида

—

полидеоксинуклеотида, который

обладает

способностью увеличивать активатор тканевого плазминогена. Однако этот

пре-

парат необходимо назначать

как

можно раньше. Терапевтическим эффектом

об-

ладает

ежедневная доза препарата, равная

мг/кг массы

тела

реципиента.

Терапия ВОБП печени очень сложна

включает комплекс мероприятий,

на-

правленных

на

поддержание водно-электролитного баланса, прием мочегонных

препаратов (альдостерон, фуросемид).

случае

присоединения печеночной

недостаточности показаны плазмофильтрация

гемодиализ.

16.10.2.

Осложнения позднего периода

Осложнениями позднего периода (после

100

дней)

могут

быть интерстици-

альные пневмониты, инфекционные осложнения, хроническая реакция «транс-

плантат против хозяина», аутоиммунные заболевания, расстройства функции