Мамаев Н.Н. Гематология: руководство для врачей

Подождите немного. Документ загружается.

Циия

алло ТГ<

к у

конкретного больного. При этом необходимо учитывать,

наилучшие

результаты

после алло-ТГСК при ХМЛ были получены при ее

Щолнении

в перший год С момента постановки диагноза. Кроме того, имеется

шисимость общей выживаемости от стадии ХМЛ (хроническая стадия, стадия

н'рации,

бластный криз).

см не менее, большая вероятность развития тяжелых осложнений при вы-

полнении

алло-ТГСК, сопровождающаяся высокой летальностью, а также нали-

пи-

nut неэффективного и безопасного препарата — ингибитора тирозинкина-

ii.i ограничивают перспективу применения алло-ТГСК при ХМЛ в хронической

гидии заболевания. В настоящее время алло-ТГСК может быть отложена до

пмшчательного выяснения роли гливека в лечении конкретного больного и при

отсутствии эффекта должна рассматриваться как вторая линия терапии. Эти ре-

ьимгндации

будут

уточнены в

случае

появления данных о высокой частоте ре-

цидивов и ранних сроках развития резистентности к гливеку у больных с ХМЛ

при

оценке отдаленных

результатов

(5 и 10 лет наблюдения).

При

наличии родственного донора ГСК сроки проведения алло-ТГСК при

ХМЛ определяются на основании стратегии работы центра трансплантации и

Согласия

больного при полной информированности о преимуществах и недос-

г.пках возможных методов терапии.

Алло-ТГСК имеет абсолютные показания при наличии признаков прогресси-

рования

ХМЛ, при этом скорость ее выполнения зависит от возможности быст-

рого получения аллогенного трансплантата. Это обстоятельство

делает

целесо-

образным осуществление HLA-типирования пациента и членов его семьи в мо-

мент постановки диагноза ХМЛ с целью выявления родственного донора ГСК.

случае

его отсутствия желательно как можно раньше выполнить предвари-

тельный поиск неродственного донора в Международном регистре. В последую-

щем эти мероприятия позволят сократить время для поиска реального неродст-

венного донора ГСК при изменении течения заболевания.

Хронический миелофиброз

Хронический идиопатический миелофиброз (ИМФ, миелофиброз с миело-

идной метаплазией) — клоновое заболевание, в основе которого лежит первич-

ное поражение ГСК с повышенной продукцией мегакариоцитов и моноцитов,

секретирующих

PDGF

(platelet-derived

growth

factor) и различные цитокины, что

приводит к неклональной пролиферации фибробластов в костном мозге с про-

дукцией белков экстрацеллюлярного матрикса. Заболевание характеризуется

развитием фиброза костного мозга, вследствие

чего

отмечается появление экст-

рамедуллярных очагов кроветворения в печени и селезенке, повышение содер-

жания

циркулирующих ГСК в периферической крови. При ХМФ

отсутствуют

цитогенетические и молекулярно-биологические маркеры заболевания, что по-

могает при проведении дифференциальной диагностики с ХМЛ.

Назначение

цитостатической терапии приводит к стабилизации течения за-

болевания вплоть до обратного развития фиброзной ткани в костном мозге.

В связи с этим ауто-ТГСК и особенно алло-ТГСК, по всей вероятности, является

единственным методом терапии, позволяющим рассчитывать на излечение

у больных с ХМФ. Однако до настоящего времени ТГСК не получила широкого

распространения при ХМФ

ввиду

ряда причин: возраста больных (большинство

старше

40 лет),

сложности получения

аутологичных

ГСК,

большой верояп

длительного периода восстановления кроветворения после ТГСК

из за

выраженных фиброзных изменений

костном мозге

развития

тяжелы!

ложнений.

Риск

развития тяжелых осложнений после алло-ТГСК затрудняет

при!

решения

выполнении алло-ТГСК

возрасте старше

40 лет, а у

молодых

ентов

(до 40 лет) в

связи

вероятностью доброкачественного течения

течение нескольких

лет

(медиана выживаемости

128

месяцев).

На

отдалении

результаты

алло-ТГСК

при

ХМФ влияют факторы, определяющие риск тсчеим

заболевания, выделенные Dupriez

[и др.]

(1996).

К ним

относятся степень шлря

женности фиброзных изменений

костном мозге, уровень гемоглобина

(бл!

приятный

показатель более

100 г/л) и

тромбоцитов

периферической

количество гемотрансфузий

до

алло-ТГСК, наличие цитогенетических

измена*

ний.

Наряду

ними играет роль источник

ГСК

(родственный

или

неродстиеи-

ный

донор).

При

определении показаний

проведению алло-ТГСК необходимо

ком

плексно

оценить клиническое течение ХМФ

конкретного пациента.

В связи

фиброзными изменениями

костном мозге предпочтительными

вариантами режимов кондиционирования

при

ХМФ

могут

быть назначение

ио-

нотерапии бусульфаном

суммарной дозе

мг/кг

или

ТОТ, однако возможно

применение стандартных режимов кондиционирования.

целью уменьшения токсичности

риска развития летальных осложнений

у больных

ХМФ возможно применение алло-ТГСК

режимом кондиционирп

вания

уменьшенной интенсивностью дозы. Единичные данные, полученные

настоящее время, позволяют рассматривать этот метод терапии

будущем

кап

наиболее перспективный.

Истинная полицитемия

зесенцизльная

тромбоцитемия

Истинная

полицитемия

(ИП) и

эссенциальная тромбоцитемия

(ЭТ) — хро-

нические миелопролиферативные заболевания, этиология которых

не

установ-

лена.

основе заболевания лежит первичное поражение ГСК, сопровождающее-

ся

повышенной одно-

или

двухлинейной независимой

от

ростовых факторов

продукцией форменных элементов крови:

при ИП

преимущественно эритроид-

ного ростка,

при ЭТ —

тромбоцитарного ростка. Общими признаками этих забо-

леваний являются повышенная клеточность костного мозга, гиперплазия

и дис-

плазия

мегакариоцитарного ростка, возникновение очагов экстрамедуллярного

кроветворения, большая вероятность развития тромбозов

склонность

гемор-

рагическим осложнениям, развитие фиброзных изменений

костном мозге,

спонтанная,

хотя

редкая, трансформация

острый лейкоз. При ИП

и ЭТ

наибо-

лее часто встречаются цитогенетические нарушения, сопровождающиеся вовле-

чением

1, 8, 9, 13 и 20-й

хромосом.

ИП

и ЭТ

характеризуются длительным течением заболевания. Медиана

вы-

живаемости

при ИП

составляет

8,9-13,9

года,

при ЭТ — 7,2

года

(от 1,9 до 24

лет). Основными причинами смерти больных

истинной полицитемией являют-

ся

тромбозы, кровотечения

развитие вторичной опухоли (солидные опухоли,

острый лейкоз),

что

составляет

3,5

случаев

смерти

на 100

пациентов

ИП

в год.

При

ЭТ,

наряду

вышеуказанными клиническими проявлениями, чаще наблю-

i фамсформацин н oi фый пей) 03 и ра

(витие

фиброзных изменений в ко-

мозге.

настоящее

время лечение им успешно проводится с помощью

симптома-

кой

(флеботомия, аспирин) и циторедуктивной терапии (интерферон, гид-

шочевина, бусульфан). В прошлом широко применяли изотоп

Р. При ЭТ

Препаратом выбора является анагрелид, возможно использование интерферона,

шдрпксимочевины.

таким образом, ИП и ЭТ являются относительно доброкачественно проте-

иющими злокачественными заболеваниями системы крови и не

требуют

прове-

IfiinH интенсивных

схем

цитостатической терапии, в том числе ТГСК. Примене-

iinr луто-ТГСК не возможно из-за отсутствия теоретического и клинического

Обоснования

применения

метода.

Алло-ТГСК может являться эксперименталь-

ным

вариантом терапии (например, сингенная алло-ТГСК), но в абсолютном

(ншмпинстве

случаев

ее использование неоправданно

ввиду

большой вероятно-

in развития тяжелых осложнений, вплоть до летального

исхода.

16.9.4.

Лимфопролиферативные заболевания

Злокачественные

лимфомы

Все виды трансплантации ГСК (аллогенная, аутологичная и сингенная) по-

тенциально

могут

быть использованы в терапии злокачественных лимфом, в том

числе неходжкинских высокой, промежуточной и низкой степени злокачествен-

ности.

Из

возможных вариантов трансплантаций определяющим методом лечения

НХЛ (кроме высокой степени злокачественности) до последнего времени явля-

лась ауто-ТГСК. Значительно

реже

при НХЛ использовалась алло-ТГСК

ввиду

отсутствия явных преимуществ ее по сравнению с ауто-ТГСК (по оценкам

отда-

ленных результатов), а также большей вероятностью развития тяжелых ослож-

нений

(в том числе летальных). Внедрение режимов кондиционирования

уменьшенной интенсивностью дозы и экспериментальное подтверждение на-

личия

иммунологического эффекта «трансплантат против лимфомы» приводит

более широкому применению алло-ТГСК при данном заболевании. Доля ал-

ло-ТГСК

в лечении НХЛ различной степени злокачественности значительно

увеличивается, что в

первую

очередь связано с возможностью расширения воз-

растного диапазона ее применения.

По

данным ЕВМТ, количество трансплантаций при НХЛ составляет 22 % от

общего числа выполняемых трансплантаций ГСК в год, при этом 90 % из них

представлены ауто-ТГСК, из них 98 % являются ауто-ТПСКК. Алло-ТГСК при

НХЛ различной степени злокачественности применялась у 10 % пациентов.

Оценка

результатов

ТГСК при НХЛ достаточно затруднена

ввиду

сложности

сравнения

данных, полученных в разных центрах трансплантации, меняющихся

принципов

классификации, несоответствия при определении показаний, режи-

мов кондиционирования и терапии после ТГСК.

Тем не менее, несмотря на чрезвычайную гетерогенность НХЛ различной

степени злокачественности, увеличение общей и безрецидивной выживаемости

больных после

«стандартной»

полихимиотерапии на фоне применения протоко-

5UG Ъ I лапа 1b.

l|>,!tinm,iiii,iuiitui!Mini.

• сишпоны»

лов с флударабимом, кладрибином и моноклональными антителами, ^

выполнению ТГСК при НХЛ становятся более определенными.

Использование одного из видов ТГСК при НХЛ является обоснованным

ttffl

наличии

в момент постановки диагноза факторов прогноза, свидетельствую^И

неблагоприятном течении заболевания. К ним относятся IPI (Internat^^B

Prognostic Index — международный прогностический индекс) более 1, боль^Н

объем опухолевой массы, число курсов химиотерапии, необходимых для доев

жения

ремиссии, гистологический вариант НХЛ.

В соответствии с IPI больные с НХЛ различной степени злокачествешии г|

разделены на 4 группы на основании сравнения

следующих

прогностичесйЯ

критериев: возраст (до 60 лет или старше 60 лет), общее состояние по шкаЯ

ВОЗ (менее 0-1 или более 2), повышение содержания лактатдегидрогеназы, стЛ

дия НХЛ (I-II или III—IV), количество экстранодальных мест вовлечения (до t

включительно или более 2).

Отсутствие

признака или его хорошее значение раЯ

ценивается как «0» (первоначально указанный критерий), противоположтИ

признаки

- как «1». Группы риска определяются суммированием значений

результате

чего

определяются 0, 1, 2, 3, 4, 5 категории. Больные НХЛ низков

группы риска имеют категории 0 или 1, низкого промежуточного риска — 2, вы-

сокого промежуточного риска — 3, высокого риска — 4 и 5.

Как

правило, у пациентов с НХЛ низкой и промежуточной степени злокаче-1

ственности (гистологические критерии), имеющих низкий показатель IPI, про-1

водятся курсы химиотерапии

(CHOP,

CHOEP, флударабин) в комбинации

(Rituximab-CHOP) или без применения моноклональных антител, или с помо-

щью монотерапии моноклональными антителами (ритуксимаб, синоним мабте-

ра).

Пациенты с IPI 0 не имеют различий в выживаемости при сравнении ре- ]

зультатов

проведения стандартной химиотерапии и ауто-ТГСК.

Решение вопроса о показаниях к выполнению одного из видов ТГСК у боль-

ных с НХЛ низкой и промежуточной степени злокачественности допустимо

первой—второй ремиссии у молодых пациентов (до 45 лет) при наличии не-

благоприятных прогностических факторов на момент постановки диагноза. Так,

при

IPI > 1 отмечены преимущества ТГСК по сравнению с общепринятой химио-

терапией. Применение ТГСК также показано при рецидивах (особенно ранних)

у пациентов с первично-резистентными формами заболевания, при этом тип

ТГСК

(аллогенная, аутологичная) определяется возрастом, степенью поражения

костного мозга, индексом Карновского и доступностью донора ГСК. Одним из

важных критериев ожидаемой эффективности ТГСК является сохранение хи-

миочувствительности НХЛ, определенной до проведения ТГСК.

При

НХЛ высокой степени злокачественности показания к проведению

ТГСК

аналогичны таковым при ОЛЛ.

По

данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после ауто-ТГСК у боль-

ных с НХЛ низкой степени злокачественности в первой ПР равна 83 %,

во второй ПР — 74 %, в рецидиве — 70 %, а у больных, не достигших состоя-

ния

ремиссии при проведении стандартной ПХТ, - 60 %. После ауто-ТГСК

у больных с НХЛ промежуточной степени злокачественности общая выживае-

мость составила в первой ПР 67 %, во второй ПР — 55 %, в рецидиве —

42 %, а у больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стан-

дартной ПХТ, — 46 %.

ВДННОСТИ

применения ТРЖНСПШШТЯЦИИ [рмпшштт.ких мпииипыл nuniun -r uvi

и ими urn гний

общей тенденцией исполнены исследования

по

оценке при

ими

алло-ТГСК

с енгаиелоаблатишными»

режимами кондиционирования

Ни

НХЛ. По

данным

КНМ'Г.

при

сохранении

«химиочувствительности»

НХЛ

пял

общая выживаемость

больных

(оставила

60 %, в

случае

ее

отсутст-

ЩШ

- 20 %. В

зависимости

от

гистологического варианта 2-летняя общая выжи-

"к

и, при НХЛ

низкой степени злокачественности была равна

65 %, а при

высокой степени злокачественности

— 46,7 %.

Наихудший прогноз

(I.'

к %)

имеют пациенты

с НХЛ

мантийной зоны.

вким

образом, эффективность любого

из

видов ТГСК

большинства боль-

ных

с НХЛ

различной степени злокачественности, выполненной

во

второй

или

urn

педующих ремиссиях,

резистентных пациентов,

рецидиве ниже

по

сравне-

нию

эффективностью ТГСК

первой

ПР (за

исключением пациентов

с НХЛ

ни

той

промежуточной степени злокачественности, имеющих

IPI 0), что рас-

ширяет показания

к ее

применению.

При

определении срока

вида ТГСК (ауто-

( К,

алло-ТГСК)

больных

с НХЛ

должны быть оценены следующие пара-

Метры;

IPI

(низкий, низкий промежуточный, высокий промежуточный, высо-

mi), возраст

(до 60

лет), гистологический вариант (низкая, промежуточная,

вы-

сокая

степень злокачественности), индекс Карновского (выше

%), сохране-

ние

«химиочувствительности»

опухоли, наличие донора

ГСК.

Поскольку возраст пациента является одним

из

определяющих факторов

прогноза

НХЛ, в

настоящее время разработаны критерии

для

определения

IPI

учетом

этих особенностей

(до 60 лет и

после

60 лет).

При

определении показаний

ауто-ТГСК оценка вышеуказанных факторов

позволяет выполнить

ее

своевременно. Однако

настоящее время,

связи

с рас-

ширением показаний

алло-ТГСК, связанных

внедрением «немиелоаблатив-

ш.1х» режимов кондиционирования

доказанным эффектом «трансплантат про-

ГИВ лимфомы»

при НХЛ,

проведение ауто-ТГСК может иметь преимущество

только

случае

отсутствия аллогенного донора

ГСК.

Отрицательные прогностические критерии НХЛ, возраст больного

до 50 лет,

доступность родственного донора

ГСК

обосновывают проведение алло-ТГСК

как

первой

ПР, так и в

последующих стадиях заболевания. Развитие рези-

стентности

НХЛ не

исключает выполнения алло-ТГСК

режимом кондициони-

рования

уменьшенной интенсивностью дозы.

При

этом хорошее общее состоя-

ние

больного (индекс Карновского выше

80 %)

делает

возможным расширение

возрастного диапазона

для

алло-ТГСК

до 60 лет.

Применение

алло-ТГСК

от

неродственного донора показано

больных

НХЛ

высокой степени злокачественности

возрасте

до 45 лет. В

связи

с усо-

вершенствованием технологии алло-ТГСК, внедрением «немиелоаблативных»

режимов кондиционирования

не

исключено,

что в

ближайшие годы ограниче-

ния

по

возрасту

при

алло-ТГСК

от

неродственного донора

будут

также связаны

только

оценкой общего состояния пациента.

Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) относится

группе злокачествен-

ных заболеваний,

при

которых

большинства больных (детей

взрослых)

уда-

ется добиться полного излечения

помощью современных программ химио/лу-

чевой терапии. Наибольшие сложности

лечении

ЛХ

составляют группы боль-

ных с первичной резистентностью (5-10 %) и пациенты с рецидивами

заболевания, особенно ранними (в пределах

года

с момента достижения ремис-

сии).

Рецидивы наблюдаются у 10-15 % больных с ЛХ, у половины которых не

удается

достичь повторной ремиссии

даже

при использовании резервных

схем

цитостатической терапии.

В настоящее время стандартом в терапии лимфомы Ходжкина у взрослых и

детей является комбинированная химио- и лучевая терапия. С помощью совре-

менных протоколов около 95 % пациентов с 1-Й стадией и

70-80

% пациентов

с III—IV стадией ЛХ

могут

быть излечены от основного заболевания.

Эффективность терапии лимфомы Ходжкина зависит от стадии заболевания

на

момент постановки диагноза и Международного прогностического индекса.

неблагоприятным факторам относятся возраст больного 45 лет или старше,

мужской пол, IV стадия, гемоглобин менее 105 г/л, альбумин менее 4 г/л, коли-

чество лимфоцитов менее 0,6 *

/л,

количество лейкоцитов на момент поста-

новки

диагноза 15 * 10

/л и более. Другими имеющими значение прогностиче-

скими

факторами являются индекс Карновского и невозможность достижения

ПР

при применении стандартных доз химиотерапии.

Применение

высокодозной цитостатической терапии с последующей ТГСК

представляется оправданным при

следующих

вариантах течения лимфомы Ход-

жкина:

прогностически неблагоприятных значениях IPI, отсутствии ремиссии

при

проведении стандартной химиотерапии, развитии рецидива лимфомы Ход-

жкина

или первичной резистентности.

прогностически неблагоприятным вариантам течения лимфомы Ходжкина

относится III—IV стадия заболевания.

До последнего времени основным вариантом ТГСК, используемым у боль-

ных с лимфомой Ходжкина, являлась ауто-ТГСК (преимущественно

ауто-

ТПСКК).

Возможность проведения ауто-ТГСК у больных с ЛХ I-II стадии может быть

рассмотрена только при наличии признаков рецидива, особенно раннего, или

первичной резистентности заболевания.

У части пациентов использование высокодозной химиотерапии с ТГСК огра-

ничено

из-за быстрого прогрессирования заболевания, возраста, низкого индек-

са Карновского, а также невозможности получения аутологичного транспланта-

та вследствие значительного снижения клеточности костного мозга и изменения

функционального состояния ГСК после многочисленных курсов химиотерапии.

Наиболее часто это связано с тем, что подавляющее большинство больных

с лимфомой Ходжкина имеют в анамнезе

лучевую

терапию, которая затрудняет

получение аутотрансплантата из костного мозга. В связи с этим методом выбора

при

лимфоме Ходжкина стала трансплантация ГСК, выделенных из перифериче-

ской

крови (ауто-ТПСКК).

Наряду с вышеизложенным при ауто-ТГСК у больных с лимфомой Ходжки-

на

установлено отрицательное влияние на общую выживаемость

следующих

прогностических факторов: наличие В-симптомов, признаки экстранодального

поражения,

длительность полной ремиссии менее 1

года,

низкий индекс Карнов-

ского (менее 80 %),

отсутствие

химиочувствительности и эффекта от 2-3 пред-

шествующих курсов химиотерапии.

По

данным CIBMTR, у больных с ЛХ, без

учета

стадии заболевания,

3-лет-

няя

общая выживаемость после ауто-ТГСК в первой ПР была равна 81 %,

Itl.ll

IKJI'IIIHH

гц [фИННМРНИИ цииишамьщии lumunwimuwin* nnununon rwiaivn

100

I 40

о.

да

ПР

1 (п = 184)

ПР2

(я -734)

Ремиссия

не

достигнута

(п » 632) """

Рецидив

(л

=1806)

- р = 0,0001

12 3 4 5 6

Количество

лет

после трансплантации

Рис.

16.10.

Общая выживаемость после аутологичной трансплантации гемопоэтических ство-

ловых клеток пациентов

лимфомой Ходжкина

зависимости

от

стадии заболевания

(1994-1999)

во второй и последующих ремиссиях — 76 %, в рецидиве — 63 %, а при первич-

ной

резистентности — 55 % (рис.

16.10).

Факт

рецидива отрицательно влияет на общую и безрецидивную выживае-

мость больных с ЛХ. При этом сохранение химиочувствительности опухоли

имеет принципиальное значение. В

случае

отсутствия химиочувствительности

лимфомы Ходжкина 5-летняя общая выживаемость после ауто-ТГСК составила

26,1 %, а при сохранении чувствительности к химиопрепаратам — 73,7 %.

Экспериментальные данные

свидетельствуют

о том, что клеточный

субстрат

опухоли ЛХ отвечает на воздействия, обусловленные реакцией «трансплантат

против лимфомы». В связи с этим разрабатываются показания для внедрения

алло-ТГСК у больных с лимфомой Ходжкина, что может быть актуально в слу-

чае резистентных форм заболевания.

Множественная

мнелома

Множественная миелома характеризуется выраженной вариабельностью те-

чения

заболевания, прогноза и результатов терапии.

В настоящее время наметилась тенденция к увеличению частоты и длитель-

ности ремиссии, общей продолжительности жизни на фоне интенсивной химио-

терапии при ММ. В последние годы альтернативным МП-методом лечения

является использование различных протоколов полихимиотерапии: VAD (вин-

кристин,

адриамицин, дексаметазон), комбинации идарубицина с дексаметазо-

ном,

VMCP (винкристин, мелфалан, циклофосфан, преднизолон),

BVAP

(карму-

стин,

винкрстин, адриамицин, преднизон), Dexa-BEAM (BCNU, этопозид, цито-

зар,

мелфалан, дексаметазон), первичной высокодозной терапии мелфаланом

(60—100

мг/м

). Особый интерес представляет моно- или комбинированная те-

рапия

принципиально новыми классами препаратов — ингибиторами диацети-

лазы гистонов, ангиогенеза (талидомид, леналидомид), протеасом (бортезомид),

индукторами апоптоза (триоксид арсения, аплидин).

М!М1ШП:ПИЧеСКИХ СТНШШмых

Несмотря

на то что

положительное

влияние

них

программ терапии

ocifl

до конца

не

доказанным, полученные многими авторами данные восприиим.

ся

как

достаточно убедительные

для

более широкого применения

не

только

тенсивной химиотерапии,

но и

ТГСК

больных

ММ.

связи

этим

paccil

ривается использование

следующих

видов ТГСК: аутологичной, аллогешюй

родственного

неродственного доноров

сингенной. Обсуждается также

•

можность применения гаплоидентичной ТГСК.

До настоящего времени ауто-ТГСК получила значительно большее

распре

странение

лечении

ММ по

сравнению

алло-ТГСК. Использование аутоTI

(:К

представляется оправданным

при

отсутствии противопоказаний

наличии

.ж

тивной формы заболевания

(не

«индолентной»

ММ)

независимо

от

стадии забо-

левания

(по

Durie, Salmon). Ауто-ТПСКК

при ММ

имеет преимущество

по

срав-

нению

ауто-ТКМ.

Это

связано

более легкой доступностью

ГСК из

перифсри

ческой крови

больных

с ММ,

меньшей примесью злокачественных клеток

сниженной травматичностью

при

сборе трансплантата.

Пациенты

с ММ

являются наиболее частыми кандидатами

для

проведения

двойных (тандем) трансплантаций.

При

этом анализируются следующие комби-

нации:

две

последовательные ауто-ТГСК, ауто-ТГСК

алло-ТГСК

от

родствен*

ного

или

неродственного донора

миелоаблативным режимом

или

режимом

кондиционирования

уменьшенной интенсивностью дозы.

При

применении высокодозной цитостатической терапии

ауто-ТГСК были

получены следующие отдаленные

результаты

(достижение

ПР или ПР + ЧР со-

ответственно): после однократной ауто-ТГСК

— у 26 и 75 %

больных, после

тан-

дем ауто-ТГСК

- у 41 и 83 %

больных. Медиана общей

безрецидивной выжи

ваемости после двойных ауто-ТГСК составила

68 и 43

месяца,

5-летняя общая

безрецидивная выживаемость

— 58 и 42 %

соответственно.

Общеизвестных критериев, определяющих показания

проведению ТГСК

при

ММ,

не

существует,

принятие решения

пользу выполнения ТГСК

во

многом

зависит

от

индивидуальных взглядов авторов,

их

опыта

этой области

нали-

чия

необходимых условий

для

проведения ТГСК.

Основными прогностическими факторами, влияющими

на

отдаленные

ре-

зультаты

при

выполнении ТГСК

больных

с ММ,

являются: возраст пациента,

стадия заболевания, повышенное содержание р

-микроглобулина

плазме

кро-

ви

моче, повреждение функции почек, индекс Карновского, цитогенетические

нарушения: транслокация t(4;ll), изменения

локусах хромосом

llq и 13q, мо-

носомия

13 и

гиподиплоидия.

Наиболее часто используемым режимом кондиционирования

при

ауто-ТГСК

у больных

с ММ

является мелфалан

дозе

180—200

мг/м

Применение

алло-ТГСК

классическом варианте

не

имеет преимуществ

по

сравнению

двойной ауто-ТГСК

или

последовательно выполненными

ауто-

ТГСК

алло-ТГСК

немиелоаблативным режимом кондиционирования.

По ре-

зультатам

CIBMTR, после алло-ТГСК

на

фоне применения режимов кондицио-

нирования

миелоаблативных

дозах

3-летняя общая выживаемость

больных

ММ

составляет

39 %, что

связано

развитием тяжелых осложнений (токсиче-

ские,

инфекционные, острая РТПХ).

Для профилактики развития рецидива

больных

с ММ

после ауто-ТГСК

возможно назначение терапии интерфероном, талидомидом.

пГИ'НМППИ ПрИМОНПНИП фПНСШММЫЦИИ ГПМ

Хронический лимфолейкоз

До последнего времени ХЛЛ относился к группе неизлечимых злокачествен-

i;i

Гю

леваний,

что является особенно актуальным для молодых пациентов

(младше 40 лет). С появлением нового класса цитостатиков — пуриновых анало-

гии (флударабин, кладрибин и др.) и моноклональных антител (мабтера, маб-

Кяммат) у

30—70

% больных с ХЛЛ стало возможным достижение полной кли-

nuun-гематологической ремиссии на основе применения комбинаций вышеука-

i.iiiHi.ix

препаратов или их сочетания с другими цитостатическими препаратами

(циклофосфамид).

Состояние полной клинико-гематологической ремиссии на

фоне

этой терапии у больных с ХЛЛ создает возможность для получения

ауто-

ф.тсплантата ГСК, содержащего минимальную примесь злокачественных лим-

фоцитов

(«очистка»

vivo).

Показаниями

к проведению ТГСК при ХЛЛ являются возраст больных (до

50 лет), стадия заболевания, соответствующая среднему и высокому риску (2-

4 стадия по Rai, стадия В, С no Binet), а также наличие неблагоприятных в отно-

шении

прогноза цитогенетических изменений. К ним относятся делеции llq и

17р, а также трисомия 12-й хромосомы, которые наиболее часто ассоциированы

с отсутствием в клетках соматических гипермутаций генов вариабельного регио-

на

тяжелых цепей иммуноглобулинов. Одним из основных факторов, опреде-

ляющих злокачественность течения ХЛЛ, является повышенная экспрессия

CD38+

и ZAP70+.

Вариант планируемой ТГСК определяется возрастом реципиента, стадией

ХЛЛ, возможностью достижения ремиссии, индексом Карновского, наличием

совместимого по HLA-системе донора ГСК и сопутствующими заболеваниями.

При

достижении ремиссии ХЛЛ проведение ауто-ТГСК возможно у больных

возрасте до 65 лет. При этом смертность, связанная с трансплантацией, варьи-

руется от 4 до 19 %, а 4-летняя общая выживаемость находится в пределах

40-50

% и зависит от стадии заболевания в момент выполнения ауто-ТГСК. Что

касается профилактики возникновения рецидива ХЛЛ после ауто-ТГСК, она мо-

жет осуществляться с помощью назначения моноклональных антител (мабтера)

интерферона.

По

данным CIBMTR, у больных с ХЛЛ после ауто-ТГСК 3-летняя общая вы-

живаемость составляет 84 %, а после алло-ТГСК этот показатель значительно

ниже — 47 %.

Между тем опыт применения алло-ТГСК при ХЛЛ для окончательных выво-

дов пока недостаточен. Летальность после алло-ТГСК при ХЛЛ составляет

25-50

%, а вероятность рецидива равна 10-25 %. Тем не менее у

40-60

% боль-

ных показатель общей выживаемости

выходит

на

«плато»

в течение 3 лет, что

свидетельствует

о полном излечении. С

учетом

всех

этих

результатов

и мнений,

настоящее время решение в пользу выполнения алло-ТГСК у больных с ХЛЛ

должно приниматься только в

случае

появления признаков агрессивного тече-

ния

заболевания и отсутствия надлежащего контроля патологического процесса

с помощью стандартной цито стати ческой терапии.

512

-Ф- I

лава

Mi i|t.

мцин

[

шишки

ичиских

16.9.5.

Депрессии кроветворения различной этиологии

врожденные заболевания

Несмотря

на

сложность патогенеза состояний, сопровождающихся дсчф!

сиями

кроветворения, первичное поражение

при

многих

из них ГСК либо

ток-предшественников различных линий гемопоэза предопределяет

невоаьв

ность восстановления нормального кроветворения

без

применения алло

II t

Поэтому, рассматривая показания

выполнению алло-ТГСК

данной клич

рии

больных,

следует

говорить лишь

некоторых особенностях сроков npoi

ния

трансплантации

момента постановки диагноза,

подготовке больных

после трансплантации,

также

режимах кондиционирования.

Как

отмечалось ранее, алло-ТГСК является методом выбора

лечении мри*

обретенных депрессий кроветворения различной этиологии, наследствешм

врожденных заболеваний,

К ним

относятся апластическая анемия тяжгнми

степени, врожденные синдромы костномозговой недостаточности (анемия

Фан

кони,

врожденный дискератоз, анемия Дайемонда

—

Блэкфана, синдром Кост-

манна,

синдром Швахмана

—

Дайемонда, синдром Чедиака

—

Хигаси, синдром

Вискотта

—

Олдрича, амегакариоцитарная тромбоцитопения, различные врож

денные формы иммунодефицитных заболеваний,

первую очередь первич

иммунодефицитные состояния

и др.), а

также гемоглобинопатии (талассемин,

серповидно-клеточная анемия).

Апластическая

анемия

Одним

из

наиболее тяжелых заболеваний кроветворной системы является

апластическая анемия.

Она

характеризуется резким снижением клеточности

ко-

стного мозга, замещением

его

жировой тканью

развитием периферической

панцитопении.

случае

отсутствия данных, свидетельствующих

генетически

детерминированной природе

АА,

этиологическом факторе, способствовавшем

ее

развитию (вирусная инфекция, лекарственные препараты

и др.),

либо наличии

МДС,

заболевание расценивается

как

идиопатическая апластическая анемия,

что

имеет место

у 80 %

пациентов.

Патогенез

АА до

конца

не

ясен, рассматриваются несколько факторов,

при-

водящих

развитию этого заболевания,

именно первичное поражение

ГСК,

изменение стромального микроокружения костного мозга, нарушение клеточ-

ной

гуморальной регуляции гемопоэза,

первую очередь

со

стороны иммун-

ной

системы.

В соответствии

критериями тяжести выделяют легкую, среднюю,

тяжелую

сверхтяжелую

формы

АА.

Выдающимся достижением современной гематологии является значитель-

ный

прогресс

терапии

АА, что

позволило

ей

перейти

из

разряда фатальных

за-

болеваний

состояние, которое может быть излечено.

Это

связано

разработ-

кой

внедрением современных препаратов

выраженным иммуносупрессивным

эффектом

—

антилимфоцитарного иммуноглобулина

(АЛГ) и

циклоспорина

(ЦСА).

Постановка диагноза

АА

тяжелой степени

требует

быстрой идентификации

родственного донора

целью скорейшего выполнения алло-ТГСК. Своевремен-

ное применение алло-ТГСК

воздействует

на все

предполагаемые факторы разви-